III-La physiologie rétinienne

Pour citer ce document

Florence Rigaudière, «III-3 : L’EPITHELIUM PIGMENTAIRE : QUELQUES ASPECTS FONCTIONNELS», Oeil et physiologie de la vision [En ligne], III-La physiologie rétinienne, publié le 10/12/2010, mis à jour le 18/06/2013, URL : http://lodel.irevues.inist.fr/oeiletphysiologiedelavision/index.php?id=220, https://doi.org/10.4267/oeiletphysiologiedelavision.220

Version PDF

III-3 : L’EPITHELIUM PIGMENTAIRE : QUELQUES ASPECTS FONCTIONNELS

Texte intégral

1Remerciements pour leurs fructueux commentaires : Drs Eliane Delouvrier et Jean-François Le Gargasson

2L’épithélium pigmentaire est une structure complexe dont le bon fonctionnement est essentiel pour l’intégrité de la neurorétine. Il adhère étroitement à la neurorétine par la matrice interphotorécepteurs. Ses rôles sont nombreux.

3La première partie de ce chapitre en présente certains qui sont majeurs pour le fonctionnement de la neurorétine comme la phagocytose des articles externes des photorécepteurs, le renouvellement de la rhodopsine par le cycle visuel ou le transport transépithélial grâce à un ensemble de canaux ioniques, transporteurs ou co-transporteurs.

4D’autres sont également importants pour le bon fonctionnement de la neurorétine comme l’absorption des photons n’ayant pas interagi avec les photopigments, la sécrétion de facteurs de croissance ou immunosuppresseurs qui seront simplement rappelés.

5La deuxième partie de ce chapitre insiste plus particulièrement sur le comportement des cellules épithéliales comme un ensemble de cellules gliales, sensibles à des différences ioniques, pouvant engendrer des différences de potentiel de part et d’autre de ses deux membranes apicale et basale. La mesure de ces différences de potentiel permet une approche indirecte de ces mouvements ioniques et donc celui du fonctionnement de l'épithélium pigmentaire.

6La lumière participe à ces variations de différences de potentiel. Il est possible d’en suivre les variations de façon directe chez l’animal et de façon indirecte, chez l’homme, sous forme d’un électro-oculogramme EOG. L’enregistrement de l’EOG est actuellement le seul moyen chez l’homme, d’évaluer le fonctionnement de l'épithélium pigmentaire.

7Ses résultats en association avec l’imagerie du fond d’œil en autofluorescence apportent de précieux renseignements sur l’état de l'épithélium pigmentaire.

Première partie : Caractéristiques et rôles

Situation

Contiguïté avec la neurorétine

8L'épithélium pigmentaire, pigmenté du fait de la présence dans ses cellules de mélanine et de lipofuscine, sépare la neurorétine de la choroïde

Il est formé d'une seule couche de cellules reliées entre elles par des jonctions serrées. Elles reposent sur la membrane de Bruch dans leurs parties basales et entrent en contiguïté avec les photorécepteurs dans leurs parties apicales.

Son pôle apical présente de nombreuses villosités et son pôle basal de nombreux replis près desquels se situent la majorité des cellules mitochondriales (figure III-1-19).

9Il est lié à la neurorétine par l’intermédiaire de la matrice interphotorécepteurs.

10Ses membranes apicale et basale sont le siège de nombreux canaux membranaires, transporteurs ou récepteurs couplés à une protéine G assurant l’ensemble des échanges ioniques ou aqueux à l’origine de leurs propriétés.

Matrice interphotorécepteurs

11[Hageman GS, Johnson LV, 2006]. C’est l’interface entre la neurorétine et l'épithélium pigmentaire qui remplit l’espace sous rétinien.

Sa composition –glycoprotéines à 98% et glycoaminoglycanes à 2%- est de répartition variable selon que l’on considère sa partie apicale ou basale et le type de photorécepteurs environnants (cônes ou bâtonnets).

La glycoprotéine la plus abondante est l’IRBP (Interstitial retinol Binding Protein : figure III-2-11 et figure III-2-12). Elle semble essentiellement secrétée par les bâtonnets. D’autres composants de cette matrice proviendraient de la circulation sanguine et seraient transportés dans l’espace sous rétinien à travers l'épithélium pigmentaire.

Quelques pathologies liées à des anomalies de la matrice interphotorécepteurs ont été mises en évidence chez l’animal, sans pouvoir vraiment faire la part entre déficiences initiales ou secondaires des photorécepteurs, de l'épithélium pigmentaire ou de la matrice interphotorécepteurs.

Canaux et transporteurs

12L'épithélium pigmentaire est le siègede flux ioniques à travers ses membranes apicale et basale. Ces mouvements peuvent être suivis par l’évolution au cours du temps de l’ERG et de l’EOG, permettant ainsi une approche de son fonctionnement [Joseph, Miller, 1992], [Rymer et al., 2001], [Strauss, 2006].

13Seuls sont présentés ici les éléments principaux trouvés chez l’animal [Hughes, Takahira, 1996] et retrouvés chez l’homme [Wimmers et al., 2007] apportant quelques éléments pour la compréhension de la genèse de l’EOG enregistré en pratique clinique.

14Les mouvements ioniques de part et d’autre des membranes apicale et basale se font à travers des canaux transmembranaires qui leur sont spécifiques, couplés à des mécanismes actifs : pompes ou co-transporteurs (figure III-3-1 à III-3-11).

Membrane apicale

15La membrane apicale est en rapport avec l’espace sous rétinien. Elle possède de nombreux canaux ioniques, transporteurs et co-transporteurs.

Canaux ioniques potassium

16Les principaux canaux ioniques de la membrane apicale sont les canaux potassium qui permettent la sortie d’ions potassium de la cellule épithéliale vers l’espace sous rétinien. Ils sont de plusieurs types.

17Certains dépendent du gradient de concentration ionique entre l’espace sous rétinien et la cellule (Kir7.1 et Kir4.1), d’autres des différences de potentiel de part et d’autre de la membrane apicale (canaux voltage-dépendant dit Kv1.3), d’autres encore sont contrôlés par le second messager intracellulaire libéré lors de l’éclairement de la rétine (Inositol 1,4,5-triphosphate : InsP3) dit M-channel ou Kv7 (figure III-3-1).

Transporteurs – Co-transporteurs

Pompes Na+/K+

18Les canaux ioniques potassium fonctionnent en association avec une pompe ATP dépendante pour le transport actif sodium/potassium avec la sortie de 3 ions sodium couplée à l’entrée de 2 ions potassium ; la densité de ces pompes varie avec l’excentricité rétinienne [Burke, McKay, 1993] (figure III-3-2).

Co-transporteurs Na+/K+/2Cl-

19Ils couplent l’entrée d’un ion sodium et d’un ion potassium et de 2 ions chlore (figure III-3-3).

Co-transporteurs Na+/HCO3-

20Ils associent l’entrée d’un ion sodium et de 2 ions bicarbonate HCO3- (figure III-3-4).

Co-transporteurs Na+/ H+

21Ils permettent l’entrée d’un ion sodium contre la sortie d’un ion H+, l’ensemble participant au contrôle du pH cellulaire (figure III-3-5).

Co-transporteurs Na+/Ca2+

22Ilscontrôlent l’entrée d’un ion sodium et la sortie d’un ion calcium pour la régulation du taux de calcium intracellulaire (figure III-3-6).

Récepteurs couplés à des protéines G

23La membrane apicale possède aussi plusieurs types de récepteurs différents couplés à des protéines G.

24L’un est dit « R » ; sa nature reste à préciser. Il est activé par de l’ATP.

25Deux autres sont des récepteurs adrénergiques ; l’un, de type alpha1, peut être activé par la fixation sur son site d’épinéphrine ; l’autre, de type béta, par la fixation d’isoproterenol. Après la cascade initiée par la protéine G, le premier serait à l’origine de l’augmentation du taux de calcium intracellulaire et le second d’AMPc [Quinn et al., 2001]. D’autres ligands ont été évoqués comme la dopamine, la sérotonine [Wimmers, et al., 2007] (figure III-3-7).

26La stimulation de ces récepteurs aboutit à la dépolarisation de la membrane apicale puis basale par l’intermédiaire du taux de calcium intracellulaire, régulateur de nombreux canaux ioniques [Quinn, et al., 2001].

Membrane basale

27Elle est en rapport avec la choroïde. Elle possède également de nombreux canaux ioniques potassium et chlore, les plus importants pour son fonctionnement électrophysiologique au cours d’une stimulation lumineuse étant les canaux chlore.

Canaux potassium

28Ils sont de plusieurs types, voltage dépendant (dit Kv1.3) ou calcium dépendant (dit canaux BK) (figure III-3-8).

Canaux chlore

29Plusieurs variétés de canaux chlore sont actuellement identifiés, associés à des modulateurs et des fonctions différentes. Ils permettent le transport des ions chlore associé à celui de l’eau pour le contrôle du volume de la cellule épithéliale, la régulation du pH, mais aussi la variation de différence de potentiel entre les membranes apicale et basale au cours de l’éclairement de la neurorétine (figure III-3-9).

Canaux Ca2+/Cl: canaux chlore-calcium dépendant

30Ils sontvoltage-dépendant et sous le contrôle du taux de calcium intracellulaire [Quinn, et al., 2001], [Wimmers, et al., 2007] ; ils sont également couplés à l’activation d’un second messager intracellulaire InsP3 (inositol 1,4,5-triphosphate) qui est libéré par la rétine au cours de l’éclairement [Strauss, 2006]. La conductance de ces canaux chlore peut alors augmenter, engendrant une dépolarisation transitoire de membrane basale, superposable au Light Peak de l’EOG [Wu et al., 2007].

Identiques à la Bestrophine ?

31Ces canaux ont été considérés comme composés de protéines dénommées « bestrophine ». Des mutations de ces protéines –donc des anomalies structurelles et fonctionnelles de ces canaux- semblent responsables de bestrophinopathies dont fait partie la maladie de Best, avec absence de genèse du Light Peak (LP) à l’EOG.

32L’existence de bestrophinopathies avec simple diminution d’amplitude du LP et non pas absence de sa genèse comme dans la maladie de Best, suggère plutôt que ces canaux Ca2+/Cl- ne sont pas confondus avec la bestrophine.

33La bestrophine serait plutôt un modulateur de la cinétique de ces canaux Ca2+/Cl-, probablement par son contrôle de la concentration en calcium intracellulaire [Marmorstein et al., 2006]. En conséquence, une bestrophine déficiente modifierait la cinétique de ces canaux Ca2+/Cl-, d’où altération de la genèse du LP… [Marmorstein et al., 2009]. Mais son rôle semble plus large avec contrôle possible de la conductance d’autres canaux chlore et des échangeurs d’ions bicarbonates [Xiao et al., 2010].

ClC-2 ou canaux chlore de type 2

34Ils sont très sensibles aux changements de pH extracellulaire et contribuent à sa régulation en association avec le co-transporteur chlore-bicarbonate (voir ci-dessous). Le déficit de leur fonctionnement aboutit à une dégénérescence des photorécepteurs en relation probable avec la composition anormale du liquide sous rétinien [Wimmers, et al., 2007].

CFTR -Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator- AMPc dépendant

35Ces transporteurs ont été identifiés à des canaux fonctionnant sous le contrôle de l’AMPc et permettant le transport d’ions chlore. Ces canaux seraient à l’origine des « Fast Oscillations » ou oscillations rapides, composants de l’EOG lors d’une stimulation avec alternance d’éclairement et d’obscurité durant respectivement 60 à 75 s  (figure V-2-17).

36La déficience de ces canaux chlore CFTR sont à l’origine de la mucoviscidose. Huit patients atteints de mucoviscidose sévère ont été testés ; l’amplitude de leur Light Peak est normale, avec absence d’oscillations rapides (« Fast Oscillations »). Ces résultats renforcent l’hypothèse que le Light Peak et les oscillations rapides sont deux signaux générés par des canaux chlore de nature différente [Blaug et al., 2003].

Canaux calcium

37Plusieurs types de canaux calcium sont décrits. Ils participent à la régulation du taux de calcium intracellulaire libre. Son augmentation contrôle nombre des fonctions de l'épithélium pigmentaire comme le transport transépithélial des ions et de l’eau, la phagocytose des photorécepteurs, la sécrétion de facteurs de croissance [Wimmers, et al., 2007]… (figure III-3-10).

Transporteurs – Co-transporteurs

38Ils sont couplés aux différents canaux ioniques. Les deux présentés ci-dessous contrôlent essentiellement le pH intracellulaire (figure III-3-11).

Co-transporteurs Cl-/HCO3-

39Il permet l’échange d’ions chlore et bicarbonate avec entrée d’ions chlore et sortie d’ions bicarbonate permettant le retour d’ions chlore dans la cellule.

Transporteurs pour l’acide lactique.

40Il y a couplage avec sortie conjointe d’acide lactique et d’ions sodium.

Rôles de l'épithélium pigmentaire

41L'épithélium pigmentaire participe étroitement au fonctionnement de la neurorétine et à celui des photorécepteurs.

Phagocytose de l’article externe des photorécepteurs

42Les articles externes des photorécepteurs sont en contiguïté avec l’épithélium pigmentaire. Ils sont renouvelés en permanence grâce à un équilibre entre la phagocytose faite par l'épithélium pigmentaire et le renouvellement assuré par chacun des photorécepteurs à partir de la base de son segment externe.

Longueur constante

43Les articles externes gardent une longueur sensiblement constante [Boesze-Battaglia, Goldberg, 2002], grâce à un équilibre entre croissance à partir de leur partie proximale –au niveau du cil- [Young, 1971] et phagocytose de leur partie distale par l'épithélium pigmentaire [Kevany, Palczewski, 2010].

Phagocytose

44Cette phagocytose se fait en plusieurs temps. Formation d’un phagosome, reconnaissance de ce phagosome et activation d’un second messager l’inositol 1,4,5-triphosphate (InsP3) qui, à son tour, active l’ingestion du phagosome selon une cascade où de nombreux facteurs d’initiation et de régulation interviennent… Les catabolites sont recyclés et retournés vers les photorécepteurs sous forme d’acides gras permettant leur intégrité et la poursuite du cycle visuel [Strauss, 2005].

45Cette phagocytose suit un rythme circadien différent pour les bâtonnets et les cônes. Les bâtonnets perdent davantage de disques lors du passage de l’obscurité à la lumière [Besharse et al., 1977] et les cônes davantage après passage de la lumière à l’obscurité [Eckmiller, 1997]. Le renouvellement complet de l’article externe d’un photorécepteur prend environ 10 jours [Strauss, 2005].

Produits de dégradation

46Les phagosomes fusionnent avec des lysosomes qui sont ainsi dégradés. Les produits de dégradation se retrouvent sous forme de granules de lipofuscine qui s’accumulent et dont l’importance augmente avec l’âge [Steinberg, 1985], [Delori et al., 2001].

47Leur distribution spatiale reflète celle de la perte avec l’âge des bâtonnets dans la rétine. En effet, elle est faible dans la fovéola et plus importante entre 9 et 11° d’excentricité [Delori, et al., 2001]. L’accumulation de lipofuscine peut apparaître de façon pathologique comme au cours de la maladie de Stargardt ou du disque vitelliforme.

48Les perturbations de ces différentes étapes peuvent être source de rétinopathies [Kevany, Palczewski, 2010].

Renouvellement de la rhodopsine

49Il est majeur pour le maintien du fonctionnement des bâtonnets. Il a été abordé au chapitre III-2.

Protection de la neurorétine

Absorption des photons libres

50Grâce à ses pigments de mélanine contenus dans les mélanosomes, l'épithélium pigmentaire et les pigments maculaires peuvent absorber la majorité -environ 60 %- des photons encore libres et qui n’ont pas interféré avec les pigments visuels [Strauss, 2005].

Les 40 % restant seraient absorbés par la lipofuscine qui s’accumule au fil du temps. La lipofuscine serait donc initialement bénéfique pour la vision ; cependant l’augmentation de sa concentration avec l’âge peut devenir toxique pour l'épithélium pigmentaire [Strauss, 2005].

51Ce mécanisme évite une rétrodiffusion comme c’est le cas chez certains animaux chats ou chiens qui possèdent un tapis, structure choroïdienne spécifique.

Le tapis permet une nouvelle réflexion des photons non absorbés par les photopigments, vers les photorécepteurs leur permettant une seconde chance d’être absorbés. La sensibilité en faible luminance est ainsi très bonne, mais au prix d’une image floue.

52L'épithélium pigmentaire réalise ainsi chez l’homme un véritable écran qui transforme l'œil en chambre noire ce qui améliore ses qualités optiques.

53La diminution de ces capacités d’absorption des photons avec l’âge est un des facteurs à l’origine de la dégénérescence maculaire liée à l’âge [Strauss, 2005].

Sécrétion de facteurs de croissance ou protecteurs

54L'épithélium pigmentaire secrète des facteurs pour la protection de la neurorétine comme des facteurs anti-oxydants (enzymatiques ou non, glutathione, mélanine…), des facteurs endothéliaux vasculaires de croissance (VGF) ou d’autres facteurs de protection permettant la restauration de l’ADN, des lipides ou de protéines endommagés,ainsi que des facteurs immunosuppresseurs.

55La dérégulation des facteurs de croissance, associée à une hypoxie locale et des processus inflammatoires pourrait être à l’origine de la néovascularisation choroïdienne observée au cours de la dégénérescence maculaire liée à l’âge [Strauss, 2005].

Transport transépithélial

56L'épithélium pigmentaire assure le transport de l’eau, des nutriments et des ions entre les photorécepteurs, l’espace sous rétinien et la choriocapillaire.

57Le transport de l’eau est une des fonctions essentielles de l'épithélium pigmentaire.

Transport de l’eau et cohésion

58L’activité métabolique intense des photorécepteurs est à l’origine d’une augmentation régulière du volume d’eau de l’espace sous rétinien. Le transport de l’eau se fait de la neurorétine vers la choroïde à travers la cellule épithéliale, par des canaux spécifiques Aquaporin-1 ou AQP1 situés au niveau des deux membranes [Stamer et al., 2003] (figure III-3-1). Il est aussi couplé à celui des ions chlore et potassium.

59Le transport de l’eau permet le maintien de l’adhésion entre la neurorétine et l'épithélium pigmentaire, la cohésion de la matrice interphotorécepteurs et prévient l’œdème maculaire [Strauss, 2005], [Wimmers, et al., 2007].

Transport du glucose et autres nutriments

60Il s’effectue dans le sens choriocapillaire-neurorétine avec un apport de glucose par transporteurs, qui sera consommé selon l’activité métabolique.

Différence de potentiel transépithéliale : PTE

61En l’absence de stimulation, la différence de potentiel transépithéliale (PTE) entre ses deux pôles apical et basal est comprise entre 5 et 15 mV chez l’adulte [Hugues et al., 1998].

62Elle évolue sous l’influence d’agents hyperosmolaires, de l’alcool éthylique, de la variation de la pression partielle d’oxygène, de gaz carbonique ou du pH, enfin au cours d’une stimulation lumineuse.

Agents hyperosmolaires

63L'épithélium pigmentaire est sensible à tout gradient de concentration ionique induit entre ses deux pôles : espace sous rétinien et choroïde.

64Des solutés hyperosmotiques -comme le mannitol ou des solutions comme l'acétazolamide (Diamox) ou de bicarbonate de sodium à 7%- diffusent rapidement par la circulation choroïdienne lorsqu’ils sont injectés par voie intraveineuse à un sujet préalablement adapté à l’obscurité.

65Ces agents provoquent une hyperpolarisation de la membrane basale de l’épithélium pigmentaire, probablement par diminution de la conductance de canaux chlore ; mais les canaux chlore mis en jeu dans ce processus hyperosmolaire sont probablement différents de ceux à l’origine du Light Peak. Ils ne sont pas clairement identifiés [Arden, Constable, 2006].

Alcool éthylique

66L’absorption orale ou par voie intraveineuse de faible dose d’alcool provoque chez des sujets normaux volontaires, une dépolarisation de la membrane basale de l’épithélium pigmentaire comparable à celle induite par la lumière [Arden, Wolf, 2000b].

67Des conditions expérimentales semblables appliquées à des sujets volontaires atteints de rétinopathie pigmentaire, montrent que l’alcool, pas plus que la lumière ne permet la mise en évidence d’une variation de polarisation de l’épithélium pigmentaire, pouvant simplement traduire l’atteinte secondaire de l’épithélium pigmentaire dans le cadre de rétinopathies à un stade déjà avancé [Arden, Wolf, 2000a].

En pratique…

68Bien que séduisants puisqu’évitant la mise en activité de l’épithélium pigmentaire par une stimulation lumineuse, donc s’affranchissant de possible dysfonctionnement des photorécepteurs, l’utilisation d’agents hyperosmolaires ou d’alcool éthylique ne fait pas partie des tests cliniques de l’épithélium pigmentaire.

69Elle reste cantonnée au cadre expérimental [Gallemore et al., 1998], [Wu, Marmor, 2005]. L’enregistrement se fait comme pour un EOG, en effectuant des mouvements oculaires réguliers, le sujet restant dans l’obscurité. Il est alors possible de suivre l’évolution de la différence de potentiel au cours de l’évolution de la perfusion.

70Cette méthode cumule les risques de l’injection intraveineuse, la longueur de l’examen et surtout le peu de spécificité des résultats. On trouve le même type de modification que ce soit dans le cadre d’une rétinopathie pigmentaire débutante, d’une rétinopathie diabétique, d’un détachement rétinien, d’une maladie de Best, d’un Fundus Flavimaculatus, d’une choroïdérémie [Kawasaki K et al., 2006]…

PO2, PCO2, pH

71La différence de potentiel transépithéliale est également sensible à des variations locales de la PO2, PCO2 et bien sûr du pH. Ces facteurs sont importants à considérer comme au cours de l'ischémie rétinienne ; ils ne manqueront pas de générer une atteinte fonctionnelle de l'épithélium pigmentaire sans qu’il n’y ait nécessairement atteinte de l’une ou l’autre de ses membranes ou atteinte intra-épithéliale...

Stimulation lumineuse

72La variation de polarisation des membranes apicale et basale au cours d’une stimulation lumineuse est plus largement développée dans la deuxième partie ci-dessous, puisque c’est elle qui est à l’origine de l’EOG.

Deuxième partie : bases physiologiques de l’EOG

73La différence de potentiel transépithéliale PTE varie au cours d’un éclairement de durée variable. Son évolution est différente au cours du temps pour la membrane apicale et la membrane basale. Son évaluation indirecte est à la base de l’EOG.

Evaluation de la PTE

74La différence de potentiel transépithéliale varie selon la durée de l’éclairement. Elle a été suivie différemment chez l’animal et chez l’homme.

In vivo

75Les variations ioniques ont été enregistrées directement de part et d’autre des membranes de l'épithélium pigmentaire in vivo chez des animaux comme le chat [Linsenmeier, Steinberg, 1982] ou le singe [Valeton, van Norren, 1982] en suivant les flux ioniques à travers l'épithélium pigmentaire, entre le vitré et la choroïde.

76Chez l’animal, les différences de potentiel résultantes ont été mesurées entre deux électrodes, °une micro-électrode active placée dans le vitré : son potentiel est proportionnel à celui de -la neurorétine et de la membrane apicale- et °une macro-électrode de référence, placée en rétrobulbaire : son potentiel est proportionnel à celui de la membrane basale (voir figure III-3-12).

77Cette différence de potentiel amplifiée en courant continu (DC) est dite DC-ERG. Il représente la somme des variations de potentiel de la neurorétine et de l’épithélium pigmentaire au cours d’un éclairement. Son évolution peut être suivie par un enregistrement effectué au cours du temps.

In vitro

78D’autres expériences ont été conduites in vitro en utilisant °des épithéliums en solution, prélevés chez l'animal [Dearry et al., 1990], [Gallemore et al., 1988], [Joseph, Miller, 1991], [Joseph, Miller, 1992],° des épithéliums prélevés chez l'homme [Quinn, Miller, 1992], ou encore °à partir de cultures de cellules épithéliales animales ou humaines [Edwards, 1985], [Kennedy, 1990].

Au début d’un éclairement…

79A l'obscurité, la concentration des ions potassium dans l'espace sous rétinien est élevée. Elle évolue rapidement au début d’un éclairement et durant les premières secondes, en lien avec la variation des concentrations ioniques et plus particulièrement celle des ions potassium.

Variation en ions potassium liée au fonctionnement des photorécepteurs

80Au début d’un éclairement, les photorécepteurs s’hyperpolarisent par fermeture de canaux sodium situés sur leur membrane externe. Rapidement et localement, la concentration °des ions sodium augmente et celle °des ions potassium diminue, renforcées par le fonctionnement des pompes sodium/potassium ATP dépendantes situées sur l’article interne des photorécepteurs et la membrane apicale de l'épithélium pigmentaire (figure III-2-1 et figure III-3-2).

Variation en ions potassium liée au fonctionnement de l'épithélium pigmentaire

81Si l'éclairement dure plusieurs secondes, la diminution de concentration des ions potassium de l'espace sous rétinien atteint sa valeur minimale en 2 à 4 secondes.

Augmentation de conductance des canaux K+ et hyperpolarisation de la membrane apicale

82Pour rétablir la concentration des ions potassium dans l’espace sous rétinien, la conductance des canaux potassium de la membrane apicale augmente ; il y a sortie d’ions potassium (figure III-3-13).

83La membrane apicale s’hyperpolarise de façon transitoire entre la 2ième et 4ième seconde d'éclairement en suivant la variation de concentration en ions potassium de l’espace sous rétinien [Steinberg et al., 1985], puis elle se repolarise (figure III-3-14 et figure III-3-15).

Ralentissement conjoint des co-transporteurs et hyperpolarisation de la membrane basale

84Conjointement, il y a ralentissement du co-transporteur Na+/K+/2Cl- de la membrane apicale et diminution de l’entrée intracellulaire des ions sodium, potassium et chlore (figure III-3-13).

85En conséquence, la concentration intracellulaire des ions chlore diminue, entraînant une diminution de la conductance des canaux chlore -probablement CFTR -AMPc dépendants- de la membrane basale [Quinn, et al., 2001].

86On observe alors une hyperpolarisation transitoire de la membrane basale, discernable à partir de la 4ième seconde d'éclairement et culminant vers la 20ième seconde [Joseph, Miller, 1991](figure III-3-14).

87Si l’éclairement dure deux ou trois minutes, les membranes apicale et basale se repolarisent (figure III-3-15).

Au cours d’un éclairement…

Durant une quinzaine de minutes

88Lorsque l'éclairement dure, le fonctionnement continue des photorécepteurs -et essentiellement celui des bâtonnets- est à l'origine de la libération lente de substances dites Light Peak substance(s) qui s’accumulent dans l’espace sous rétinien.

Light Peak substance(s)

89Bien que non identifiées, il pourrait s’agir de substances adrénergiques °épinéphrine [Joseph, Miller, 1992], °isoproterenol [Quinn, et al., 2001], °adenosine [Wimmers, et al., 2007], ATP… Ces messagers se fixent sur leurs récepteurs spécifiques couplés à une protéine G, situés sur la membrane apicale (figure III-3-14) et figure III-3-16).

90Les cascades intracellulaires sont complexes avec probable libération d’un second messager (inositol 1,4,5-triphosphate : InsP3 ?) et augmentation de la concentration en AMPc aboutissant à une augmentation intracellulaire d’ions calcium libres (figure III-3-16).

Augmentation de la conductance des canaux Ca2+/Cl: superposable au Light Peak

91Il s’ensuit une probable augmentation transitoire de la conductance des canaux chlore-calcium dépendant Ca2+/Cl- avec augmentation de la sortie d’ions chlore au niveau de la membrane basale. Cette conductance est maximale entre la 5ième et 10ième minute d’éclairement (figure III-3-14 et figure III-3-16).

92Elle induit une dépolarisation transitoire de la membrane basale de l'épithélium pigmentaire, contemporaine du Light Peak de l’EOG (figure III-3-15).

93Cette dépolarisation de la membrane basale est indépendante de la concentration initiale en ions potassium de l’espace sous rétinien.

94Elle est dépendante °du niveau lumineux de l’éclairement (figure V-2-7), °de la durée de l’éclairement des photorécepteurs (figure V-2-6) et °ne culmine à sa valeur maximale que si les bâtonnets fonctionnent normalement.

Durant plusieurs heures

95Si l'éclairement se prolonge pendant une ou deux heures alors que l’enregistrement de la différence de potentiel vitréochoroïdienne se poursuit, on observe des variations régulières de cette différence de potentiel avec alternance de dépolarisations et d’hyperpolarisations de moins en moins amples au fur et à mesure que l'éclairement se prolonge [Marmor, Lurie, 1979], [Marmor, 1991] (figure III-3-17).

96Ces variations dites « oscillations lentes » ont une période de 27 minutes [Kolder, 1991]. Leur origine n’est pas déterminée.

97Ce résultat montre que la différence de potentiel vitréochoroïdienne n’atteint une valeur vraiment stable qu’au bout de deux heures d’exposition à la lumière.

98On se gardera donc de pratiquer des enregistrements de l’EOG sans que le sujet n’ait séjourné un temps suffisamment long en ambiance lumineuse.

Alternance éclairement-obscurité

99Si sur une longue période, l'éclairement est discontinu, avec par exemple alternances d'éclairement et d'obscurité toutes les 60 ou 75 s, une succession d'augmentations et diminutions de la différence de potentiel vitréochoroïdienne ayant la même fréquence que la stimulation, sont enregistrées et se surajoutent aux oscillations lentes. Ce sont les « oscillations rapides » ou « Fast Oscillations : FO » (figure III-3-18).

FO : Canaux chlore AMPc dépendants : CFTR

100Ces Fast Oscillations correspondent à des alternances d'hyperpolarisations à l’éclairement et de dépolarisations à l’obscurité de la membrane basale qui sont probablement liées aux variations de conductance des canaux chlore AMPc dépendants (CFTR). Elles seraient en relation avec les variations de concentrations des ions potassium de l'espace sous rétinien [Blaug, et al., 2003].

Lien avec la pathologie

101Les Fast Oscillations peuvent être d’amplitudes très diminuées comme au cours d’une hyperglycémie provoquée. Ces résultats sont un premier pas pour la compréhension des mécanismes physiologiques sous jacents à l’œdème maculaire, fréquemment rencontré chez le sujet diabétique [Schneck et al., 2000].

102Au cours de la dégénérescence cystoïde ou au stade précoce de certaines rétinopathies pigmentaire par exemple, il y a disparition des oscillations rapides, avec conservation du Light Peak, alors que pour la maladie de Best, la maculopathie (hexa)chloroquinique ou les drusen héréditaires dominants, les oscillations rapides sont conservées, mais associées à une diminution ou disparition du Light Peak [Gallemore, et al., 1998].

103Ces observations montrent que selon les pathologies il y a atteinte différenciée des divers canaux chlore de la membrane basale.

Retour à l’obscurité

104Si l'éclairement cesse, on observe une hyperpolarisation transitoire de la membrane basale qui culmine vers la 10ième minute d’obscurité, avec retour progressif à la valeur de base dénommé Dark Trough.

105Jusqu’ici, aucune étude d’échanges ioniques n’a montré si cette hyperpolarisation transitoire correspond à la réversibilité des échanges ioniques décrits ci-dessus, au cours de l’installation de l’éclairement.

Lien avec l’EOG

106Si chez l’animal, il est possible d’effectuer directement la mesure de la différence de potentiel transépithéliale à l’aide d’électrodes placées entre le vitré et la choroïde au cours d’une exposition à la lumière ou après injection intraveineuse d’un produit hyperosmolaire pour en suivre l’évolution, une telle méthode n’est pas applicable à l’homme (figure III-3-12).

107Seules des évaluations indirectes de la variation de différences de potentiel transépithéliales au cours de l’exposition à la lumière peuvent être effectuées. Elles sont basées sur plusieurs hypothèses.

Hypothèses

108Un certain nombre d’hypothèses ont été faites pour l’évaluation indirecte de la différence de potentiel transépithéliale chez l’homme.

Dipôle cornéorétinien équivalent

109Si on suppose que la cornée reste à un potentiel constant au cours du temps, - ce qui est vrai en l'absence d'instillation de topic -, la différence de potentiel transépithéliale est assimilée à un dipôle antéropostérieur ou cornéorétinien, orienté de la neurorétine associée à l'épithélium pigmentaire (pôle négatif) vers la cornée (pôle positif).

110Au cours d’un éclairement, l’amplitude de ce dipôle doit varier dans le même sens que la différence de potentiel transépithéliale (figure V-2-1).

Points de potentiels équivalents

111L’amplitude de ce dipôle doit être mesurée entre la cornée et un point de potentiel équivalent à celui du couple neurorétine – épithélium pigmentaire : les canthus externe et interne (figure V-2-2).

Variation lente durant l’éclairement

112La variation de l’amplitude de ce dipôle s’effectue lentement durant l’éclairement (figure V-2-1).

113Sa mesure directe nécessiterait une parfaite immobilité de la cornée, associée à des enregistrements en courant continu ce qui est difficile en pratique clinique. Ainsi pour mesurer l’évolution de l’amplitude de ce dipôle au cours du temps, a-t-on recours à la méthode suivante.

Mesure indirecte de l’amplitude du dipôle : l'EOG

114Pour évaluer la variation d'amplitude du dipôle cornéorétinien au cours du temps, on suit l’évolution de la valeur de sa projection sur un plan frontal virtuel, matérialisé par les électrodes placées aux canthus internes Ci et externes Ce des deux yeux (figure V-2-2).

115Si l'œil est dirigé suivant un axe antéropostérieur, perpendiculaire au plan frontal virtuel, la projection du dipôle sur ce plan frontal est nulle (figure V-2-1).

116Par contre, si les yeux effectuent des mouvements réguliers à droite et à gauche (par exemple d’un angle alpha), le dipôle fait un angle?alpha par rapport à l'axe antéropostérieur (figure V-2-3 et figure V-2-4).

117la différence de potentiel enregistrée entre les électrodes Ci et Ce, est proportionnelle au produit de l'amplitude du dipôle par le sinus de l'angle d'excursion (figure V-2-4).

118Les variations d'amplitude du dipôle qui apparaissent lentement au cours du temps peuvent ainsi être suivies de façon indirecte. Leur enregistrement correspond à celui de l'électro-oculogramme : EOG (figure V-2-5).

Superposition entre la variation de PTE et l’EOG ?

119Les variations de différences de potentiel transépithéliales survenant chez l’homme au cours d’un éclairement de longue durée sont-elles bien superposables à celles enregistrées au cours de l’EOG ?

120La question vaut d’être posée et les hypothèses émises méritent d’être vérifiées.

121Cette vérification ne peut être qu’indirecte. Elle s’appuie sur les arguments suivants.

1221- Les phénomènes ioniques observés sur des épithéliums humains in vitro, sont analogues à ceux observés sur des épithéliums prélevés sur des animaux comme par exemple sur le chat.

1232- Il a été possible de suivre chez des chats au cours d’un éclairement, successivement les variations de potentiel transépithéliales mesurées in vivo entre le vitré et la choroïde (figure III-3-12) et celles d’un dipôle cornéorétinien, en mobilisant de façon artificielle les globes de l’animal. Les enregistrements résultant de cette mobilisation artificielle sont superposables à l’EOG [Sakai, Mitsui, 1995].

1243- Les variations de l’EOG enregistrées par mobilisation artificielle chez le chat et par mobilisation volontaire chez l’homme sont similaires.

125Ces trois arguments avec analogies tant sur le plan ionique que fonctionnel, permettent de confirmer que les variations du potentiel cornéorétinien enregistrées en périphérie chez l'homme sous forme d’un EOG, sont bien le reflet des variations de potentiel transépithéliales, liées aux variations ioniques au travers des canaux de l’épithélium pigmentaire…

Conséquences pour l’exploration visuelle

126L’épithélium pigmentaire est le partenaire privilégié de la neurorétine. Cependant, le seul test clinique possible pour en tester le fonctionnement est l’EOG.

Normalité de la chaîne jusqu’aux canaux chlore-calcium dépendant

127Compte tenu de son mode de genèse, l’EOG ne reflète le fonctionnement que d’une partie restreinte des composants de l'épithélium pigmentaire, essentiellement les canaux chlore-calcium dépendant de sa membrane basale.

128Encore faut-il que toute la chaîne qui aboutit à l’activation de ces canaux soit normale : °fonctionnement normal des bâtonnets, °la fixation normale de la (des) Light Peak substance(s), °boucles normales de transmission intra-épithéliales avec toute l’importance du calcium intracellulaire.

129L’EOG pourra alors apprécier la cinétique de la conductance de ces canaux chlore-calcium dépendant, eux-mêmes probablement sous le contrôle de la bestrophine.

Conditions d’enregistrement

130Il est indispensable de se placer dans des conditions où la différence de potentiel cornéo-épithéliale est stable, c'est-à-dire au bout d’un temps suffisamment long d’exposition à la lumière avant de commencer l’examen.

131De même, il est important de ne pas alterner des périodes d’exposition à la lumière puis à l’obscurité de façon non réfléchie ; ces alternances modifient la différence de potentiel cornéo-épithéliale et peuvent altérer le résultat de l’EOG.

Organisation du déroulement de l’examen

132Si l’EPG doit être répété pour contrôle, il faut se placer dans des conditions d’éclairement stables en se rappelant que la différence de potentiel transépithéliale est sensible aux changements d’éclairement. Le déroulement d’une exploration de la fonction visuelle doit ainsi être bien organisée dans le temps.

Conclusion

133L'épithélium pigmentaire et la neurorétine sont deux structures dont le fonctionnement est intimement lié. Tester le fonctionnement de l’épithélium pigmentaire indépendamment de celui de la neurorétine à l’aide d’agents hyperosmolaires sort du cadre de l’exploration clinique.

134L’EOG est actuellement le seul signal enregistrable en exploration clinique, mais il n’est que le reflet indirect du fonctionnement de certains canaux de la membrane basale. Encore faut-il que toute la cascade qui aboutit à la mise en activité de ces canaux soit normale : à savoir °fonctionnement des bâtonnets, °fixation normale de la (des) Light Peak substance(s) sur les sites récepteurs de la membrane apicale, °transport intra-épithélial, pour apprécier la variation de conductance de ces canaux de la membrane basale.

135Il faut aussi garder en mémoire que de nombreuses anomalies peuvent se glisser dans cette chaîne et modifier le résultat de l’EOG. Connaître les différentes étapes physiologiques qui conduisent à la genèse de l’EOG permet ainsi d’en comprendre les limites et d’en faire une interprétation éclairée.

Figures

Figure III-3-1. Epithélium pigmentaire. Membrane apicale : canaux potassium et canaux aquaporine AQ1 pour le transfert de l’eau (D’après Wimmers S et al. 2007).

Figure III-3-2. Epithélium pigmentaire. Membrane apicale : pompe active ATP dépendante sodium-potassium (D’après Wimmers S et al. 2007).

Figure III-3-3. Epithélium pigmentaire. Membrane apicale : co-transporteur d’ions sodium-potassium-chlore (D’après Wimmers S et al. 2007).

Figure III-3-4. Epithélium pigmentaire. Membrane apicale : co-transporteur d’ions sodium-bicarbonate (D’après Wimmers S et al. 2007).

Figure III-3-5. Epithélium pigmentaire. Membrane apicale : co-transporteur-échangeur d’ions sodium – H+ (D’après Wimmers S et al. 2007).

Figure III-3-6. Epithélium pigmentaire. Membrane apicale : co-transporteur-échangeur d’ions sodium-calcium (D’après Wimmers S et al. 2007).

Figure III-3-7. Epithélium pigmentaire. Membrane apicale : récepteurs couplés à des protéines G (D’après Wimmers S et al. 2007).

Figure III-3-8. Epithélium pigmentaire. Membrane basale : canaux potassium (D’après Wimmers S et al. 2007).

Figure III-3-9. Epithélium pigmentaire. Membrane basale : trois types de canaux chlore (D’après Wimmers S et al. 2007).

Figure III-3-10. Epithélium pigmentaire. Membrane basale : canaux calcium (D’après Wimmers S et al. 2007).

Figure III-3-11. Epithélium pigmentaire. Membrane basale : co-transporteur-échangeur d’ions chlore-bicarbonate, co-transporteur acide lactique-ions sodium (D’après Wimmers S et al. 2007).

Figure III-3-12. Méthode pour l’enregistrement de la différence de potentiel vitréobulbaire in vivo chez le chat (D’après Steinberg RH et al. 1985).

Figure III-3-13. Début d’un éclairement : augmentation de la conductance des canaux potassium de la membrane apicale (D’après Wimmers S et al. 2007).

Figure III-3-14. Eclairement de longue durée. Résumé des séquences. A gauche : au début de l’éclairement ; à droite : durant l’éclairement (D’après Steinberg RH et al. 1985).

Figure III-3-15. Eclairement de longue durée. Au début : hyperpolarisation de la membrane apicale (2ième-4ième s), puis hyperpolarisation de la membrane basale (20ième s). Durant l’éclairement : dépolarisation maximale de la membrane basale contemporaine du Light Peak (D’après Steinberg RH et al. 1985).

Figure III-3-16. Au cours d’un éclairement de longue durée : °fixation des Light Peak substances (membrane apicale), °augmentation de la conductance des canaux chlore Ca²+/Cl (?) de la membrane basale (D’après Wimmers S et al. 2007).

Figure III-3-17. Au cours d’un éclairement durant plusieurs heures : variation périodique de la différence de PTE, puis stabilisation au bout de 2h d’éclairement (D’après Marmor MF et Lurie M, 1979).

Figure III-3-18. Fast oscillations durant une alternance d’éclairement et d’obscurité de 60 à 75 s : liées aux canaux chlore CFTR ?

Bibliographie

 Arden, G.B., & Constable, P.A. (2006). The electro-oculogram. Prog Retin Eye Res, 25 (2), 207-248. [Abstract]

 Arden, G.B., & Wolf, J.E. (2000a). The electro-oculographic responses to alcohol and light in a series of patients with retinitis pigmentosa. Invest Ophthalmol Vis Sci, 41 (9), 2730-2734. [Abstract]

 Arden, G.B., & Wolf, J.E. (2000b). The human electro-oculogram: interaction of light and alcohol. Invest Ophthalmol Vis Sci, 41 (9), 2722-2729. [Abstract]

 Besharse, J.C., Hollyfield, J.G., & Rayborn, M.E. (1977). Photoreceptor outer segments: accelerated membrane renewal in rods after exposure to light. Science, 196 (4289), 536-538. [Abstract]

 Blaug, S., Quinn, R., Quong, J., Jalickee, S., & Miller, S.S. (2003). Retinal pigment epithelial function: a role for CFTR? Doc Ophthalmol, 106 (1), 43-50. [Abstract]

 Boesze-Battaglia, K., & Goldberg, A.F. (2002). Photoreceptor renewal: a role for peripherin/rds. Int Rev Cytol, 217, 183-225. [Abstract]

 Burke, J.M., & McKay, B.S. (1993). In vitro aging of bovine and human retinal pigment epithelium: number and activity of the Na/K ATPase pump. Exp Eye Res, 57 (1), 51-57. [Abstract]

 Dearry, A., Edelman, J.L., Miller, S., & Burnside, B. (1990). Dopamine induces light-adaptive retinomotor movements in bullfrog cones via D2 receptors and in retinal pigment epithelium via D1 receptors. J Neurochem, 54 (4), 1367-1378. [Abstract]

 Delori, F.C., Goger, D.G., & Dorey, C.K. (2001). Age-related accumulation and spatial distribution of lipofuscin in RPE of normal subjects. Invest Ophthalmol Vis Sci, 42 (8), 1855-1866. [Abstract]

 Eckmiller, M. (1997). Morphogenesis and renewal of cone outer segments. Vol 16/3. Progress in Retinal Research and Eye Research (pp. 401-441). Oxford: Pergamon.

 Edwards, R.B. (1985). The use of tissue culture techniques to study normal and diseased retinal pigment epithelium. Vol 4. Progress in Retinal Research (pp. 51-66). UK: Pergamon Press Oxford

 Gallemore, R.P., Griff, E.R., & Steinberg, R.H. (1988). Evidence in support of a photoreceptoral origin for the "light-peak substance". Invest Ophthalmol Vis Sci, 29 (4), 566-571. [Abstract]

 Gallemore, R.P., Maruiwa, F., & Marmor, M.F. (1998). Clinical electrophysiology of the retinal pigment epithelium. Chap 10. The retinal pigment epithelium. Function and disease. (pp. 199-223). Oxford: Oxford University Press.

 Hageman GS, & Johnson LV (2006). The Photoreceptor-Retinal pigmented Epithelium Interface. In: Principles and Practice of Clinical Eletrophysiology of Vision, Chap 4 (pp. 23-35): MIT Press, Cambridge MA US.

 Hughes, B.A., & Takahira, M. (1996). Inwardly rectifying K+ currents in isolated human retinal pigment epithelial cells. Invest Ophthalmol Vis Sci, 37 (6), 1125-1139. [Abstract]

 Hugues, B.A., Gallemore, R.P., & Miller, S.S. (1998). Transport mechanisms in the retinal pigment epithelium. Chap 6. The retinal pigment epithelium. Function and disease. (pp. 103-134). New York: Oxford University Press.

 Joseph, D.P., & Miller, S.S. (1991). Apical and basal membrane ion transport mechanisms in bovine retinal pigment epithelium. J Physiol, 435, 439-463. [Abstract]

 Joseph, D.P., & Miller, S.S. (1992). Alpha-1-adrenergic modulation of K and Cl transport in bovine retinal pigment epithelium. J Gen Physiol, 99 (2), 263-290. [Abstract]

 Kawasaki K, Tanabe J, & Wakabayashi K (2006). Nonphotic Standing Potential Responses: Hyperosmolarity, Bicarbonate, and Diamox responses. In: Heckenlively JR, & Arden GB (Eds.), Principles and Practice of Clinical Electrophysiology of Vision., Chap 41 (pp. 553-555). Cambridge MA-US: MIT Press.

 Kennedy, B.G. (1990). Na(+)-K(4)-Cl- cotransport in cultured cells derived from human retinal pigment epithelium. Am J Physiol, 259 (1 Pt 1), C29-34. [Abstract]

 Kevany, B.M., & Palczewski, K. (2010). Phagocytosis of retinal rod and cone photoreceptors. Physiology (Bethesda), 25 (1), 8-15. [Abstract]

 Kolder, H.E. (1991). Electro-oculography. Chap 39. Principles and practice of clinical electrophysiology of vision (pp. 301-313). St-Louis: Mosby Year Book.

 Linsenmeier, R.A., & Steinberg, R.H. (1982). Origin and sensitivity of the light peak in the intact cat eye. J Physiol, 331, 653-673. [Abstract]

 Marmor, M.F. (1991). Clinical electrophysiology of the retinal pigment epithelium. Doc Ophthalmol, 76 (4), 301-313. [Abstract]

 Marmor, M.F., & Lurie, M. (1979). Light induced electrical responses of the retinal pigment epithelium. Chap 13. The retinal pigment epithelium (pp. 226-246): Cambridge Harvard University Press.

 Marmorstein, A.D., Cross, H.E., & Peachey, N.S. (2009). Functional roles of bestrophins in ocular epithelia. Prog Retin Eye Res, 28 (3), 206-226. [Abstract]

 Marmorstein, L.Y., Wu, J., McLaughlin, P., Yocom, J., Karl, M.O., Neussert, R., Wimmers, S., Stanton, J.B., Gregg, R.G., Strauss, O., Peachey, N.S., & Marmorstein, A.D. (2006). The light peak of the electroretinogram is dependent on voltage-gated calcium channels and antagonized by bestrophin (best-1). J Gen Physiol, 127 (5), 577-589. [Abstract]

 Quinn, R.H., & Miller, S.S. (1992). Ion transport mechanisms in native human retinal pigment epithelium. Invest Ophthalmol Vis Sci, 33 (13), 3513-3527. [Abstract]

 Quinn, R.H., Quong, J.N., & Miller, S.S. (2001). Adrenergic receptor activated ion transport in human fetal retinal pigment epithelium. Invest Ophthalmol Vis Sci, 42 (1), 255-264. [Abstract]

 Rymer, J., Miller, S.S., & Edelman, J.L. (2001). Epinephrine-induced increases in [Ca2+](in) and KCl-coupled fluid absorption in bovine RPE. Invest Ophthalmol Vis Sci, 42 (8), 1921-1929. [Abstract]

 Sakai, H., & Mitsui, Y. (1995). [Measurement of electrooculogram in the cat]. Nippon Ganka Gakkai Zasshi, 99 (6), 659-662. [Abstract]

 Schneck, M.E., Fortune, B., & Adams, A.J. (2000). The fast oscillation of the electrooculogram reveals sensitivity of the human outer retina/retinal pigment epithelium to glucose level. Vision Res, 40 (24), 3447-3453. [Abstract]

 Stamer, W.D., Bok, D., Hu, J., Jaffe, G.J., & McKay, B.S. (2003). Aquaporin-1 channels in human retinal pigment epithelium: role in transepithelial water movement. Invest Ophthalmol Vis Sci, 44 (6), 2803-2808. [Abstract]

 Steinberg, R.H. (1985). Interactions between the retinal pigment epithelium and the neural retina. Doc Ophthalmol, 60 (4), 327-346. [Abstract]

 Steinberg, R.H., Linsenmeier, R.A., & Griff, E.R. (1985). Retinal pigment epithelial cell contributions to the electroretinogram and electrooculogram. Vol 4. Progress in Retinal Research (pp. 33-66).

 Strauss, O. (2005). The retinal pigment epithelium in visual function. Physiol Rev, 85 (3), 845-881. [Abstract]

 Strauss, O. (2006). Membrane Mechanisms of the Retinal Pigment Epithelium. Chap 5. In: Heckenlively JR, & Arden GB (Eds.), Principles and Practice of Clinical Electrophysiology of Vision (pp. 37-46). Cambridge MA US: MIT Press.

 Valeton, J.M., & van Norren, D. (1982). Intraretinal recordings of slow electrical responses to steady illumination in monkey: isolation of receptor responses and the origin of the light peak. Vision Res, 22 (3), 393-399. [Abstract]

 Wimmers, S., Karl, M.O., & Strauss, O. (2007). Ion channels in the RPE. Prog Retin Eye Res, 26 (3), 263-301. [Abstract]

 Wu, J., Marmorstein, A.D., Striessnig, J., & Peachey, N.S. (2007). Voltage-dependent calcium channel CaV1.3 subunits regulate the light peak of the electroretinogram. J Neurophysiol, 97 (5), 3731-3735. [Abstract]

 Wu, K.H., & Marmor, M.F. (2005). Alcohol- and light-induced electro-oculographic responses in age-related macular degeneration & central serous chorioretinopathy. alcohol- and light-induced EOG responses in ARMD & CSC. Doc Ophthalmol, 110 (2-3), 237-246. [Abstract]

 Xiao, Q., Hartzell, H.C., & Yu, K. (2010). Bestrophins and retinopathies. Pflugers Arch, 460 (2), 559-569. [Abstract]

 Young, R.W. (1971). The renewal of rod and cone outer segments in the rhesus monkey. J Cell Biol, 49 (2), 303-318. [Abstract]