VII-Electrophysiologie pédiatrique

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Florence Rigaudière et Eliane Delouvrier, «VII-3 : DYSFONCTIONNEMENTS VISUELS ASSOCIÉS À QUELQUES MALADIES PÉDIATRIQUES MÉTABOLIQUES, SYSTÉMIQUES et NEUROLOGIQUES. Apport du bilan électrophysiologique», Oeil et physiologie de la vision [En ligne], VII-Electrophysiologie pédiatrique, publié le 03/03/2013, mis à jour le 18/06/2013, URL : http://lodel.irevues.inist.fr/oeiletphysiologiedelavision/index.php?id=239, https://doi.org/10.4267/oeiletphysiologiedelavision.239

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VII-3 : DYSFONCTIONNEMENTS VISUELS ASSOCIÉS À QUELQUES MALADIES PÉDIATRIQUES MÉTABOLIQUES, SYSTÉMIQUES et NEUROLOGIQUES. Apport du bilan électrophysiologique
Première partie

Texte intégral

1Collaboration : Anne Jacob & David Lebrun pour la prise en charge des enfants et enregistrements des bilans.
Pour leurs suggestions, vifs
remerciements au Dr Hélène Ogier de Baulny, service Neurologie pédiatrique et des maladies métaboliques, hôpital Robert Debré, Paris et à Pierre Rustin, INSERM U 676, hôpital Robert Debré, Paris.

Introduction

2Les maladies métaboliques, systémiques et neurodégénératives sont pour un grand nombre d’entre elles, à l’origine d’anomalies visuelles : troubles de transparence de la cornée, ectopie cristalinienne ou cataracte, dysfonctionnements de la rétine et/ou des voies visuelles [Fernandes J et al., 2006], [Lyon G, Evrard Ph, 2000], [Lyon G et al., 2006], [Poll-The, Maillette de Buy Wenniger-Prick, 2011].

3Alors que les signes visuels ne sont que rarement au premier plan, ces maladies doivent faire l’objet d’un bilan ophtalmologique systématique, suivi d’un bilan électrophysiologique. La découverte d’un dysfonctionnement visuel est un élément important pour le diagnostic étiologique. L’évolution du dysfonctionnement visuel doit être suivie afin que la prise en charge de l’enfant, souvent polyhandicapé, soit la mieux adaptée possible.

4Dans ce chapitre, nous présentons quelques exemples de dysfonctionnements visuels dépistés ou suivis par électrophysiologie et associés à des maladies pédiatriques. Les troubles oculomoteurs, lorsqu’ils sont présents, sont décrits succinctement mais leur exploration ou leur résultat n’est pas détaillé.

5Les cas présentés sont issus de notre collaboration régulière avec le service de Neurologie pédiatrique et des maladies métaboliques de l’hôpital Robert Debré, Paris. En aucun cas, ces exemples ne couvrent l’ensemble des dysfonctionnements visuels rencontrés au cours des maladies pédiatriques.

Erreurs du métabolisme énergétique

6L’énergie cellulaire est essentiellement d’origine mitochondriale. Elle est fournie sous forme d’ATP par de nombreuses voies, l’oxydation des acides gras, l’oxydation de l’acétyl-CoA dans le cycle de Krebs et la phosphorylation oxydative dans la chaîne respiratoire (figure VII-3-1). Cette production d’énergie peut être déficiente, par exemple par déficits d’oxydation des acides gras (partiels ou généralisés) ou par déficience du fonctionnement d’un ou plusieurs éléments de la chaîne respiratoire mitochondriale dont les manifestations multiples sont souvent regroupées sous le vocable de cytopathies mitochondriales.

Atteintes visuelles et déficits d’oxydation des acides gras

7Pour les atteintes visuelles et déficits d’oxydation des acides gras, nous présentons deux exemples : °un sujet atteint de déficit de la béta-oxydation des acides gras par déficit en Long Chain Hydroxyacyl-CoA Dehydrogenase (LCHAD) ou LCHAD-Deficiency (LCHAD-D) et °un autre souffrant d’un déficit généralisé de l’oxydation des acides gras.

Atteintes visuelles et cytopathies mitochondriales

8Pour les cytopathies mitochondriales, nous présenterons quelques exemples regroupés autour de signes cliniques visuels. Enfin, nous exposerons quelques résultats électrophysiologiques -dont certains sont originaux- trouvés au cours de déficits dit « secondaires (ou indirects) de la chaîne respiratoire » ([De Lonlay P et al., 2001]) à travers plusieurs cas d’ataxie de Friedreich.

Déficits d’oxydation des acides gras (AG)

LCHAD-D : anomalie de la béta-oxydation des AG à longue chaîne avec rétinopathie

Rappel sur les acides gras à longue chaîne et leur béta-oxydation

9Les acides gras à longue chaîne sont des acides carboxyliques stockés sous forme de triglycérides, essentiellement dans le tissu adipeux, mais également dans le foie et dans les muscles squelettiques. Ils ont un rôle énergétique majeur grâce à la béta-oxydation catalysée par des enzymes mitochondriaux et sont, en aérobiose, source d’énergie dans de nombreux tissus.

Entrée des acides gras dans la mitochondrie

10Les acides gras à longue chaîne passent librement la membrane plasmique des cellules. Dans le cytosol, ils sont activés en acyl-CoA par une synthétase. Les acyl-CoA ne pouvant traverser la membrane mitochondriale, sont pris en charge par la navette carnitine. Le groupement acyl est d’abord transféré de l’acyl-CoA sur la carnitine par une carnitine palmityl transférase I (CPTI) située dans la membrane externe de la mitochondrie. L’acyl-carnitine transite dans l’espace intermembranaire puis est transporté à travers la membrane mitochondriale interne grâce à la carnitine acylcarnitine translocase (CACT). A la face interne de la membrane interne de la mitochondrie, l’acyl-CoA est régénéré par la carnitine palmityl-CoA transférase II (CPT II).

11L’acyl-CoA est alors prêt à subir la béta-oxydation. Contrairement aux acyl-CoA à longue chaîne, les acyl-CoA à moyenne et courte chaîne passent librement les membranes mitochondriales.

12La béta-oxydation permet la synthèse d’acétyl-CoA qui, de façon directe ou indirecte, aboutit à la fourniture d’ATP mitochondrial (figure VII-3-1).

La béta-oxydation des AG à longue chaîne

13Dans la matrice mitochondriale, les acyl-CoA sont progressivement dégradés en acétyl-CoA par béta-oxydation. Ainsi un acyl-CoA à 20 atomes de carbone va-t-il générer 10 molécules d’acétyl-CoA. La production de chaque acétyl-CoA requiert l’intervention de quatre enzymes qui agissent successivement [Stopek et al., 2008] : une acyl-CoA déshydrogénase (1) puis une protéine trifonctionnelle qui catalyse les trois étapes suivantes (2), (3), (4) [Uchida et al., 1992] (figure VII-3-2).

14Cette protéine trifonctionnelle est composée de °quatre sous unités-alpha (HADHA) qui abritent l’activité de l’énoyl-CoA hydratase (2) et de la 3-hydroxy-acyl-CoA déshydrogénase (LCHAD) (3) et de °quatre sous unités-béta (HADHB) qui abritent l’activité de la béta-cétothiolase (4) [Spiekerkoetter et al., 2003], [Zschocke J., Hoffmann GF., 2005].

15L’acétyl-CoA qui en résulte, entre dans le cycle de Krebs. A l’état de jeûne, la béta-oxydation hépatique génère des acétyl-CoA qui intègrent la synthèse des corps cétoniques. Ces derniers sont déversés dans la circulation, captés par les tissus capables de les oxyder en acétyl-CoA qui vont rejoindre le cycle de Krebs et la chaîne respiratoire de ces tissus.

16En parallèle avec la synthèse d’acétyl-CoA, chaque tour d’oxydation produit une molécule de FADH2 et une molécule NADH (essentiellement par le cycle de Krebs). L’électron du NADH intègre la chaîne respiratoire au niveau du complexe I. Celui du FADH2 est transporté par l’ETF (Electron-Transfer Flavoprotein) et l’ETF-DF (Electron-Transfer Flavoprotein DeHydrogenase) jusqu’au coenzyme Q10 de la chaîne respiratoire (figure VII-3-1) [Stopek, et al., 2008], [Zschocke J., Hoffmann GF., 2005].

17L’oxydation mitochondriale des acides gras est en permanence source d’énergie pour de nombreux organes en particulier le myocarde et les muscles squelettiques, mais aussi le foie, le tissu adipeux. C’est l’une des sources principales d’énergie durant les états catabolitiques, le jeûne, les exercices musculaires prolongés, la chirurgie, les infections [Zschocke J., Hoffmann GF., 2005] (figure VII-3-3).

Déficits d’oxydation des acides gras

18Dans la plupart des déficits de l’oxydation des acides gras, des intermédiaires de l’acyl-CoA s’accumulent et sont trans-estérifiés sur la carnitine aboutissant à l’accumulation d’acylcarnitines anormales. Les anomalies des acylcarnitines peuvent être analysées par spectrométrie de masse. Selon le site du déficit, les profils des acylcarnitines sont différents ce qui permet d’orienter le diagnostic [Morris, Spiekerkoetter, 2012].

19Le déficit en LCHAD entraîne l’accumulation dans le plasma de 3-hydroxy acides gras à longue chaîne (OHFAs) et, après estérification, de 3-hydroxyacylcarnitines (OHACs) [Fletcher et al., 2012].

Déficit en LCHAD ou LCHAD-D

20Le déficit enzymatique de la 3ième étape de la béta-oxydation (LCHAD Deficiency) (figure VII-3-4) est le plus fréquent des déficits congénitaux de la béta-oxydation des acides gras à longue chaîne [Tyni, Pihko, 1999]. Il est cependant rare (1/200.000) [Fletcher, et al., 2012], de transmission autosomique récessive [den Boer et al., 2002] et fréquemment lié à une mutation G1528C [IJlst et al., 1996] dans le gène HADHA [Fletcher, et al., 2012].

Manifestations générales du LCHAD-D

21L’erreur de la béta-oxydation par déficit en LCHAD entraîne des manifestations variables mais précoces dans la période néonatale ou durant l’enfance : coma hypoglycémique hypocétosique avec hépatomégalie, acidose lactique, rhadomyolyse, myocardiopathie souvent induits par une période de jeûne ou un état de stress catabolique intercurrent tels ceux provoqués par une infection aussi banale puisse-t-elle être [Treem et al., 1991], [Hayes et al., 2007] (figure VII-3-3).

22Les mères d’enfants atteints peuvent avoir présenté des complications durant la grossesse : stéatose ou un HELLP syndrome : Hémolyse, cytolyse hépatique (Elevated Liver enzyme), thrombopénie (Low Platelet count).

23La pierre angulaire du traitement est la prévention du jeûne et un régime pauvre en graisses, enrichi en acides gras à chaîne moyenne. Malgré ce traitement, deux complications notables sont reconnues. 5 à 10% des patients développent une neuropathie périphérique et, environ 50%, une rétinopathie [Spiekerkoetter, 2010].

Rétinopathie du LCHAD-D

24Elle a été initialement décrite en 1989 et classée en quatre stades en 1998 [Tyni et al., 1998a]. Stade 1 : fond d’œil hypopigmenté et fonctionnement normal des neurorétines ; stade 2 : dépôt de pigments en zone maculaire avec dysfonctionnement des neurorétines, mais acuité visuelle conservée ; stade 3 : disparition de la pigmentation maculaire remplacée par une pâleur maculaire et une atrophie de la choriocapillaire, apparition de pigments en périphérie, dysfonctionnement majeur des neurorétines avec ERG pouvant être non discernable : à ce stade, les patients peuvent décrire une héméralopie associée à une dyschromatopsie ; enfin, stade 4 : perte des photorécepteurs et des vaisseaux de la choriocapillaire au pôle postérieur et perte de la vision centrale.

25L’évolution se fait lentement vers une atrophie rétinienne avec, à long terme, une diminution sévère de l’acuité visuelle [Hayes, et al., 2007].

Mécanismes possibles de la rétinopathie du LCHAD-D

26Ils ne sont pas encore élucidés avec certitude. La rétinopathie affecte précocement l'épithélium pigmentaire puis la choriocapillaire [Tyni et al., 1998b], [Tyni et al., 2002], [Tyni et al., 2004], [Stopek, et al., 2008].

Déficience de l'épithélium pigmentaire

27L’épithélium pigmentaire possède de très nombreuses mitochondries avec une activité de béta-oxydation intense [Tyni, et al., 2002]. La déficience de l'épithélium pigmentaire pourrait être due à l’accumulation d’acylcarnitines anormales (et toxiques ?) induisant alors la mort des cellules de l'épithélium pigmentaire. Le retentissement sur les photorécepteurs serait secondaire [Tyni, et al., 2004], [Roomets et al., 2008].

28Gillingham et coll [Gillingham et al., 2005], Flechter et coll [Fletcher, et al., 2012] observent une corrélation clinique entre l’évolution de la rétinopathie et le taux de 3-hydroxyacylcarnitines dans le plasma de leurs patients, confortant ainsi l’hypothèse de la toxicité des 3-hydroxyacylcarnitines sur la rétine. Cependant, Flechter et coll. soulignent qu’aucune étude toxicologique directe n’a été publiée prouvant que les 3-hydroxy acides à longue chaîne et les 3-hydroxyacylcarnitines sont spécifiquement toxiques pour les cellules rétiniennes…

29Après analyses histologiques d’épithéliums de patients atteints de LCHAD-D, Fletcher et coll [Fletcher, et al., 2012] suggèrent que la mort des cellules de l'épithélium pigmentaire résulterait de l’activité intense de nombreux macrophages trouvés dans l'épithélium pigmentaire atteint, avec effet secondaire sur les photorécepteurs, plutôt que d’un effet toxique.

Déficience des photorécepteurs

30D’autres facteurs semblent participer à la survenue et l’évolution de la rétinopathie du LCHAD-D comme le déficit énergétique important par manque d’ATP [Stopek, et al., 2008]. Ce facteur pourrait expliquer la dissociation entre le dysfonctionnement du système des cônes plus précoce que celui des bâtonnets, comme cela est illustré par l’exemple que nous présentons et commentons ci-dessous.

Traitement

31Il associe une supplémentation en triglycérides à chaîne moyenne et des précautions diététiques : éviter le jeûne, une alimentation pauvre en acide gras à longue chaîne [Jones et al., 2003]. Il lui est souvent associé une supplémentation en acide docosahexaénoïque (DHA) qui est le principal constituant des membranes des photorécepteurs et des cellules de l’épithélium pigmentaire [Tyni, et al., 2004]. Le DHA améliore l’état général et ralentirait voire stabiliserait l’évolution de la rétinopathie [Gillingham, et al., 2005], [Sturm, 2008], [Fletcher, et al., 2012].

32Si le traitement améliore l’état général, les suivis de l’évolution de la rétinopathie sous traitement de patients sur une durée supérieure à 10 ans sont cependant trop rares pour ériger en règle les observations publiées.

Exemple d’un déficit en LCHAD associé à une rétinopathie

Histoire de la maladie et diagnostic

33K. a 16 ans ; elle est régulièrement suivie depuis l’âge de 7 mois. Elle est née d’une grossesse normale. Ses six premiers mois ont été normaux.

34Entre 6 et 7 mois, elle a présenté un retard de développement moteur avec difficulté à s’asseoir et absence de prise de poids malgré un bon appétit. A l’âge de 7 mois, elle présente un épisode infectieux avec fièvre. Une semaine plus tard, un matin, elle est trouvée inconsciente, hypotonique et pâle. Elle est hospitalisée en urgence avec un tableau d’hypoglycémie, d’hyperlactacidémie et une hyperammoniémie modérée. Malgré la correction de l’hypoglycémie, elle reste hypotonique avec vomissements et asthénie ; elle est de nouveau admise en urgence dans un état comateux, flasque et avec de faibles réactions aux stimuli.

35Le diagnostic de déficit en LCHAD est suspecté sur ses résultats biologiques et urinaires et confirmé par l’analyse génétique effectuée à l’âge de 13 mois. Deux mutations dans le gène HADHA -dont la mutation fréquente c.1528G>C- sont mises en évidence sur un seul allèle, attestant que l’enfant est hétérozygote composite pour la déficience du LCHAD. Il s’agit des mutations dans le gène HADHA : p.R399X/p.E510Q.

Etat général : traitement et évolution

36Suivie depuis pratiquement 15 ans sur le plan général, K. évolue favorablement. Elle tolère bien le jeûne physiologique, ne présente que rarement des douleurs musculaires, le bilan cardiaque est normal. Il existe une hépatomégalie modérée avec un bilan hépatique normal. Elle est traitée par 3 g/j de Lévocarnil (soit 55 mg/kg/j). Son régime alimentaire est contrôlé en graisses et enrichi en triglycérides à chaîne moyenne (Liprocil) associé à une supplémentation en acides gras essentiels.

Etat visuel : découverte de la rétinopathie et son évolution

37° A 2 ans : un bilan ophtalmologique est effectué de façon systématique. Il montre des milieux antérieurs clairs -qui le resteront tout au cours du suivi- des fonds d’yeux avec des dépôts pigmentaires en zone maculaire et un aspect granuleux en périphérie, des papilles nettes et bien colorées, des vaisseaux de calibres normaux, l’acuité visuelle semble normale. 

38L’électrophysiologie (résultats non présentés) montre que le fonctionnement global des deux neurorétines est normal (ERG flash) avec cependant un discret dysfonctionnement maculaire (PEV damier 60’ discernable, mais PEV damier 30’ non discernable). Il s’agit donc d’une rétinopathie associée au LCHAD-D, de stade 2 selon les critères de Tyni [Tyni, et al., 1998a]

39° A 4 ans : elle présente un strabisme ; l’acuité visuelle est normale pour l’âge avec le port d’une correction optique. L’aspect des fonds d’yeux et l’électrophysiologie sont sensiblement comparables aux précédents. L’angiographie met en évidence une pigmentation en mottes des deux maculas, la présence d’ostéoblastes en moyenne périphérie, des vaisseaux et papilles normaux.

40° A 5 ans : l’acuité visuelle est de 6/10ième R2, avec une correction d’astigmatisme. Les fonds d’yeux sont stables. La rétinopathie reste de stade 2.

41° A 7 ans : l’acuité visuelle est 5/10ième OD et 6/10ième OG, R2 avec une correction d’astigmatisme OD : +0,5 (-1,25 à 0°) et OG : +1 (-2,25 à 0°) ; le fond d’œil montre une progression des pigments vers l’arcade temporale. Il n’y a pas d’héméralopie ; par contre, on trouve à l’interrogatoire une notion de photophobie ; le champ visuel de confrontation est normal. La rétinopathie reste de stade 2.

42° A 8 ans : l’acuité visuelle, les fonds d’yeux sont identiques. K. semble avoir quelques difficultés dans la pénombre.

43° A 9 ans : l’acuité visuelle est stable 6-7/10ième OD et 7-8/10ième OG avec un strabisme divergent à gauche, sans héméralopie, les fonds d’yeux restant stables.

44° A 12 ans : l’acuité visuelle est 4/10ième P2, avec à droite -1,75 (-2 à 5°) et à gauche -2,25 (-1,75 à 175°),le champ visuel Goldmann est normal (figure VII-3-5) alors que la vision des couleurs (test 15 HUE désaturé) est anormale (figure VII-3-6) ; les pressions intra-oculaires sont normales, les fonds d’yeux montrent une atrophie choriorétinienne des pôles postérieurs et des dépôts pigmentaires périphériques plus importants que lors du précédent examen, les vaisseaux sont rétrécis (figure VII-3-7). L’évolution des fonds d’yeux et de l’électrophysiologie (figure VII-3-13 & VII-3-14) classent la rétinopathie en stade 3.

Résultats des examens complémentaires

45Figure VII-3-6. Vision des couleurs. Les inversions sont plus nombreuses au test désaturé qu’au test saturé, selon un axe de type III ce qui indique un dysfonctionnement modéré mais réel des cônes centraux (zones fovéales). Ce dysfonctionnement est aussi constaté cliniquement par la mesure de l’acuité visuelle qui est limitée à 4/10ième.

46Le dysfonctionnement du système des cônes est cependant global (ERG flash : figure VII-3-13), incluant la zone maculaire (P-ERG : figure VII-3-14), (voir ci-dessous).

47Quelle signification donner à la normalité du champ visuel Goldmann (figure VII-3-5) alors que le pôle postérieur est d’aspect atrophique et inhomogène (figure VII-3-7) ? Dans nos conditions pathologiques, le fond d’œil laisse voir l’ensemble des trois feuillets : choriocapillaire, épithélium pigmentaire et neurorétine, tandis que le relevé du champ visuel teste les différences de sensibilité du système des cônes des neurorétines selon les zones de surface testées. Bien que le système des cônes présente un dysfonctionnement global (figure VII-3-13-12 ans : diminution d’amplitude de toutes les réponses du système photopique), le système des bâtonnets présente un fonctionnement modérément altéré. Son rôle trophique (figure VI-2) pour le système des cônes est donc encore conservé de façon homogène sur toute la surface des neurorétines même s’il n’est pas à son optimum, à l’origine d’une probable diminution globale de sensibilité des cônes, mais non pas de leur déficience localisée qui se traduit par un scotome, comme ce sera le cas pourcette jeune fille à l’âge de 16 ans (figure VII-3-8). (Pour revoir cette notion, se reporter au « rappel » au chapitre VII-2 § Congenital Stationnary Night Blindness : CSNB)

48° A 16 ans :l’acuité visuelle est 3/10ième P4 à droite et 5/10ième P6 à gauche avec sa correction. Le champ visuel Goldmann montre un large scotome annulaire avec, en dedans, persistance d’un îlot central de sensibilité normale et, en dehors, d’une zone de perception périphérique normale (figure VII-3-8) ; les fonds d’yeux montrent une atrophie des pôles postérieurs (figure VII-3-9) avec des vaisseaux rétrécis comme précédemment (figure VII-3-7).

Photos en autofluorescence

49Figure VII-3-10. Les photos en autofluorescence montrent des papilles fluorescentes de façon homogène -ce qui est inhabituel-, des neurorétines et épithéliums pigmentaires atrophiques, laissant voir la choriocapillaire.

Analyse de l’OCT

50Figure VII-3-11 et figure VII-3-12. Les OCT précisent l’état anatomique maculaire. Compte tenu des difficultés de fixation, ils ont été enregistrés avec un Zeiss plutôt qu'un Spectralis. L'épaisseur des neurorétines est normale avec conservation des creux fovéolaires. La ligne des photorécepteurs est difficilement visible et ne permet pas de juger de leurs possibles modifications. L'épithélium pigmentaire semble plus translucide que la normale, associé à une atrophie bilatérale de la choriocapillaire. Ce qui est cohérent avec ce que l’on sait de la rétinopathie du LCHAD-D associée à une déficience de l'épithélium pigmentaire et de la choriocapillaire [Stopek, et al., 2008].

Résultats électrophysiologiques et leur évolution

51La figure VII-3-13 montre l’évolution du fonctionnement des deux neurorétines durant 9 ans, enregistré par ERG flash selon le protocole standard. Deux électrorétinogrammes avaient précédé, enregistrés à l’âge de 2 ans et de 4 ans selon des protocoles courts ; les résultats ont été décrits comme normaux. Le suivi par ERG flash a donc été effectué sur 14 ans.

52ERG flash : réponses du système scotopique. Elles sont normales entre l’âge de 2 ans et de 7 ans. On observe, pour le contrôle effectué à l’âge de 8 ans, une diminution modérée des amplitudes puis plus marquée, lors du contrôle effectué à l’âge de 12 ans ; à l’âge de 16 ans, les réponses sont difficilement discernables tant leur amplitude est faible.

53ERG flash : réponses du système photopique. Elles sont normales entre l’âge de 2 ans et de 4 ans. Dès l’âge de 7 ans, on observe une diminution d’amplitude de la cone-response qui devient très importante à l’âge de 12 ans et de 16 ans. Entre 7 et 16 ans, les amplitudes des potentiels oscillatoires et de la flicker-response ont diminué.

54La figure VII-3-14 montre les résultats des EOG enregistrés dès que cela a été possible. A l’âge de 12 ans, alors que l’amplitude de l’onde-a de la mixed-response est diminuée, on observe à droite, un Light Peak d’amplitude diminuée, certes, mais encore correcte, par contre à gauche, l’EOG est plat (mais associé à une absence d’onde-a de la mixed response…).

55A l’âge de 16 ans, les EOG sont plats (absence de genèse du Light Peak) alors qu’il persiste une onde-a des mixed-responses, même si elles sont d’amplitudes diminuées.

56La figure VII-3-14 montre aussi les résultats des P-ERG lorsqu’ils ont pu être enregistrés. Malgré quelques artéfacts au cours de l’enregistrement effectué à l’âge de 8 ans, on peut identifier ses deux ondes P50 et N95, d’amplitude normale (fonctionnement normal des zones maculaires). Par contre, à l’âge de 12 ans, si ces ondes sont encore discernables, elles sont d’amplitudes diminuées et elles ne sont plus discernables à l’âge de 16 ans (dysfonctionnement important des zones maculaires).

Synthèse

57Dans le cas décrit, on observe que le dysfonctionnement global des deux neurorétines touche précocement le système photopique et plus tardivement, le système scotopique.

58Au décours du dysfonctionnement du système photopique –corrélé à la notion de photophobie noté à l’âge de 7 ans- on note que les zones maculaires (15 degrés centraux) fonctionnent normalement encore à l’âge de 8 ans (P-ERG normal), puis dysfonctionnent de façon relative à l’âge de 12 ans (diminution de l’amplitude du P-ERG) et de façon importante à l’âge de 16 ans (absence de réponse au P-ERG).

59Il s’y associe un dysfonctionnement de l’épithélium pigmentaire qu’il est cependant difficile de quantifier avec précision puisque les ondes-a de la mixed-response (déclencheur de l’EOG) sont discernables, mais d’amplitude diminuée.

Commentaires

60Dysfonctionnement rétinien : dissociation entre les deux systèmes. Notre exemple montre qu’il existe une dissociation relative entre le décours du dysfonctionnement des deux systèmes neurorétiniens, celui du système des cônes précédant celui du système des bâtonnets.

61Il s’y associe probablement un dysfonctionnement de l'épithélium pigmentaire mais sa quantification est délicate puisque le déclencheur de l’EOG dépend du fonctionnement des bâtonnets et que l’EOG plat observé à gauche à l’âge de 12 ans, puis à droite et à gauche à l’âge de 16 ans est associé à une diminution d’amplitude des ondes-a des mixed-responses. Impossible donc, d’un point de vue électrophysiologique strict, d’affirmer que l’EOG est le reflet du dysfonctionnement des bâtonnets ou de celui de l'épithélium pigmentaire, des deux probablement, mais avec sans doute une participation plus importante du dysfonctionnement de l'épithélium pigmentaire que des bâtonnets puisque l'épithélium pigmentaire est largement touché au cours du déficit enzymatique en LCHAD, comme il a été dit ci-dessus.

62L’OCT montre quant à lui, une atrophie de la choriocapillaire et un épithélium pigmentaire anormalement transparent ce qui correspond à une atteinte anatomique de l'épithélium pigmentaire.

63Dysfonctionnement du système des cônes. Plus remarquable est le décours du dysfonctionnement du système des cônes avec l’évolution. En effet, si ce dysfonctionnement est globalement précoce et, dès l’âge de 7 ans, associé à une notion de photophobie et une acuité visuelle moyenne, il semble épargner relativement les zones maculaires à l’âge de 8 ans (P-ERG normal). Par contre, à l’âge de 12 ans, les zones maculaires présentent un dysfonctionnement sur les 15 degrés centraux (P-ERG) qui échappent au relevé du champ visuel Goldmann (qui teste davantage la périphérie que les zones strictement maculaires), associé à un dysfonctionnement des zones fovéales puisque le test 15 HUE désaturé qui montre l’existence d’une dyschromatopsie correspond aux quelques degrés centraux.

64Retentissement du dysfonctionnement combiné des deux systèmes. Ce n’est que lorsque le dysfonctionnement du système des bâtonnets est important que le champ visuel Goldmann met en évidence un scotome annulaire avec épargne toute relative des quelques degrés centraux ; en effet, les 15 degrés centraux maculaires présentent un dysfonctionnement important bien mis en évidence par les P-ERG qui ne sont alors plus discernables.

Discussion

65Cette dissociation relative de dysfonctionnement entre le système photopique et scotopique pourrait étayer l’hypothèse de la participation du déficit énergétique en ATP à l’évolution de la rétinopathie.

66En effet, il a été montré que le fonctionnement des mitochondries des segments internes des cônes demande et produit davantage d’énergie que celui des bâtonnets [Perkins et al., 2004], les cônes nécessitant plus d’énergie pour leur fonctionnement à la lumière, que les bâtonnets [Perkins et al., 2003].

67Dans le cas du LCHAD-D, le déficit énergétique en ATP pourrait contribuer au dysfonctionnement plus précoce du système des cônes que celui des bâtonnets, comme il a été montré dans notre exemple en plus des déficiences dues au dysfonctionnement de l'épithélium pigmentaire.

68Il est difficile de comparer nos résultats électrophysiologiques et leur évolution à ceux d’autres auteurs qui se sont intéressés au LCHAD-D tant la rétinopathie est un élément secondaire au milieu de la surveillance du fonctionnement des organes vitaux. Lawlor et coll [Lawlor, Kalina, 1997] notent cependant que pour un patient de 4 ans, l’amplitude de la réponse des cônes est légèrement diminuée sans préciser quelle est celle des bâtonnets (normale ?). Tyni et coll [Tyni, et al., 1998a] ont, quant à eux, noté que l’amplitude des ERG flash diminue au cours de l’avancée en âge de leurs patients, sans préciser si elle porte davantage sur l’amplitude du système des cônes ou sur celle des bâtonnets…

69L’exemple de notre patiente souffrant de LCHAD-D et atteinte de rétinopathie, montre que l’évolution de la rétinopathie est lente, avec dysfonctionnement précoce du système des cônes et ce, malgré un traitement général bien suivi qui apporte, quant à lui, un vrai confort de vie.

Déficit généralisé d’oxydation des AG sans rétinopathie

70C’est une pathologie rare, liée à des déficits multiples en acyl-CoA déshydrogénases (MAD).

71Sa révélation peut se faire les premiers jours de la vie par une hypoglycémie, une hyperammoniémie et une acidose avec hypotonie associées à une hépatomégalie avec dysfonctionnement hépatique ; une dysmorphie et des malformations diverses sont possibles [Morris, Spiekerkoetter, 2012]. C’est une forme sévère ou acidurie glutarique de type II, pour laquelle le décès survient souvent précocement.

72Sa présentation peut être plus tardive se manifestant au cours d’un jeûne prolongé ou de situations de catabolismes importants comme des infections intercurrentes, l’anorexie, les vomissements, les traumatismes ou l’asthénie liée à une activité inhabituelle. Il existe aussi des formes modérées tardives révélées par des myopathies et accès de myolyse.

Exemple d’un déficit généralisé d’oxydation des AG

73Il s’agit d’un jeune garçon de 12 ans G., pour lequel le diagnostic d’acidurie glutarique de type II (ou déficit généralisé de l’oxydation mitochondriale des acides gras) a été posé à la suite d’un épisode d’hypoglycémie survenu à J+1 de vie et de deux décompensations cardiaques survenus à l’âge de 7 mois et de 18 mois.

74Plusieurs autres épisodes de décompensations de type hypoglycémique sont survenus au cours des 9 années suivantes. A l’âge de 10 ans, un traitement par bétahydroxybutyrate de sodium a été institué : il est bien toléré ; l’échographie cardiaque est normale, on retrouve seulement une faiblesse musculaire généralisée.

75L’enfant se plaint de migraines régulières qui sont traitées.

Bilan ophtalmologique

76Il est normal, sans amétropie, ni astigmatisme, l’acuité visuelle est normale à 10/10ième pour l’œil droit et gauche et l’examen des fonds d’yeux est normal.

Bilan électrophysiologique

77Il est demandé à la recherche de dysfonctionnements rétiniens infracliniques.

78Sont enregistrés : l’ERG flash : test du fonctionnement global des neurorétines, l’EOG : test du fonctionnement global de l'épithélium pigmentaire, le P-ERG : test du fonctionnement des zones maculaires, lié au système photopique, les PEV flash et damier : test du fonctionnement des voies maculaires, lié au système photopique depuis la partie intrarétinienne jusqu’aux aires visuelles primaires.

Résultats électrophysiologiques

79Figure VII-3-15. ERG flash : toutes les réponses, du système scotopique comme celles du système photopique, sont normales ; EOG : la genèse du Light Peak et son amplitude sont normales.

80Figure VII-3-16. P-ERG, PEV flash et PEV damier : les réponses sont bien discernables et normales.

Synthèse

81L’ensemble des résultats montre que le fonctionnement global des rétines (neurorétines et épithélium pigmentaire) est normal, comme celui des zones maculaires et des voies visuelles. Ce déficit généralisé de l’oxydation des acides gras ne semble pas actuellement retentir sur le fonctionnement visuel.

Commentaires : rétinopathie et déficits de l’oxydation des AG

82Des deux exemples présentés de déficits de l’oxydation des AG, l’un correspond à un déficit d’un des enzymes de la protéine trifonctionnelle (LCHAD) et l’autre à un déficit généralisé en acyl-CoA déshydrogénases.

83Pour ces deux patients, l’un (LCHAD-D) souffre d’une rétinopathie avancée associant d’un point de vue fonctionnel, la neurorétine et l’épithélium pigmentaire et l’autre (déficit généralisé en acyl-CoA déshydrogénases) présente, au moment du test -à l’âge de 12 ans-, une neurorétine et un épithélium pigmentaire normalement fonctionnels.

84Ces observations corroborent celles publiées dans la littérature (voir en particulier [Fletcher, et al., 2012], [Spiekerkoetter, 2010]) qui indiquent que seule l’atteinte d’un enzyme (le LCHAD) ou des enzymes de la protéine trifonctionnelle conduisent à une rétinopathie ; elle est sévère pour le déficit en LCHAD et plus modérée lorsque les déficits portent sur tous les enzymes de la protéine trifonctionnelle. Il n’a pas encore actuellement été observé de rétinopathie au cours des autres déficits de l’oxydation des acides gras.

Déficits de la chaîne respiratoire : cytopathies mitochondriales

85Par définition, les cytopathies mitochondriales sont liées à un déficit de la chaîne respiratoire. Les causes sont multiples.

86La chaîne respiratoire a pour rôle essentiel la synthèse d'ATP nécessaire à toutes les cellules de l'organisme. Elle est constituée d’un ensemble de 5 complexes multi-enzymatiques situés au sein de la membrane interne de la mitochondrie. Elle contient également 2 porteurs d’électrons, le coenzyme Q10 et le cytochrome C.

87La chaîne respiratoire reçoit des électrons du NADH (généré essentiellement par le cycle de Krebs) et du FADH2 (généré par exemple par la bêta-oxydation des acides gras). NADH est oxydé par le complex I et FADH2 par le complexeII. Les réactions d’oxydo-réduction produites dans les complexes I, III et IV, génèrent un gradient entrant de protons à travers la membrane mitochondriale interne qui active l’ATP synthétase -qui n’est autre que le complexe V- d’où production d’ATP [DiMauro, Schon, 2003], [Zschocke J., Hoffmann GF., 2005] (p. 88).

88Sur le plan génétique, les protéines de la chaîne respiratoire mitochondriale sont codées en partie par le génome mitochondrial et, en partie, par des gènes nucléaires. Tous les modes de transmission sont ainsi possibles, mendéliens, le plus souvent autosomiques récessifs, maternels ou sporadiques.

89La situation la plus fréquente correspond à des mutations de l’ADNn à l’origine d’une déplétion en ADNmt [Sarzi et al., 2007] et de délétions de l’ADNmt. Moins fréquemment, on trouve des mutations de l’ADNmt qui peuvent être des délétions géantes de l’ADNmt,des mutations dans les gènes de l’ARN de transfert (ARNt) ou dans l’ARN ribosomal (ARNr). Les anomalies de l’ADNmt sont en général hétéroplasmiques : coexistence de molécules normales et mutées dans une même cellule ou un même tissu.

Manifestations biochimiques et histologiques

90Bien que cliniquement distinctes, la plupart des cytopathies mitochondriales par déficit de l’ADN mitochondrial (ADNmt) présentent en commun une acidose lactique et une accumulation de mitochondries anormales dans les fibres musculaires dites ragged-red fibers.

91Ces ragged-red fibers correspondent à l’accumulation des mitochondries anormales dans certaines fibres musculaires, mises en évidence par coloration de Gomori ou par réactions histochimiques intenses comme celle de la cytochrome oxydase C [DiMauro, Schon, 2003].

Manifestations cliniques

92Il n’y a pas de relation directe entre le site des mutations et les phénotypes cliniques dont les présentations peuvent être très variables [DiMauro, Schon, 2003]).

93Les tissus ou organes les plus fréquemment touchés sont les muscles et le système nerveux central mais aussi le rein, le foie, le pancréas, le système digestif [Huang, Hsu, 2009]. Tous les tissus ou organes peuvent être touchés de façon isolée : on retrouve le plus souvent une cardiomyopathie ou une insuffisance hépatique, qui se manifeste avant l’âge de un an, mais aussi à tout âge [De Lonlay et al., 2001], [Munnich et al., 2009].

94Des études rétrospectives ont montré que la majorité des patients atteints de cytopathies mitochondriales présentent des anomalies ophtalmologiques [Gronlund et al., 2010].

95Si les déficiences oculomotrices sont souvent évidentes, l’exploration fonctionnelle rétinienne et des voies visuelles est fortement recommandée à la recherche d’atteintes infracliniques [Isashiki et al., 1998]ou pour la quantification et le suivi de l’évolution des atteintes patentes.

Traitements

96Les traitements sont peu spécifiques et restent toujours symptomatiques. Ils ne modifient guère l’évolution de la maladie qui est le plus souvent, dramatique.

Exemples présentés

97Les huit patients que nous présentons ci-dessous ont une cytopathie mitochondriale confirmée. Trois ont des fonds d’yeux normaux et une oculomotricité normale, le 4ième a des fonds d’yeux normaux et une oculomotricité anormale (nystagmus) ; le 5ième présente quelques pigments aux fonds d’yeux avec une oculomotricité normale, le 6ième et 7ième associent des fonds d’yeux anormaux et une ophtalmoplégie et enfin le 8ième présente une opacification de ses cristallins, opérée à droite et découvrant un fond d’œil anormal.

98Le bilan électrophysiologique de ces patients permet de discuter de leur état fonctionnel visuel.

A fond d’œil normal et oculomotricité normale

Patiente 1. D., vue à 15 mois et contrôlée à 5 ans : syndrome de Leigh

99A l’âge de 15 mois, D. est hospitalisée à la suite d’une encéphalopathie progressive avec régression, hypotonie axiale majeure, troubles de la déglutition -elle est alimentée par sonde nasogastrique-, syndrome pyramidal et extrapyramidal et nécrose des noyaux gris centraux à l’IRM. Elle a des antécédents d’insuffisance hépatocellulaire.

100La récupération d’une déglutition a permis l’arrêt de l’alimentation entérale sur sonde gastrique à partir de l’âge de 2 ans environ. A l’âge de 5 ans, l’enfant est très hypotonique.

101C’est une cytopathie mitochondriale avec une mutation de l’ADNmt qui a entraîné une déficience des complexes II et III probablement un syndrome de Leigh.

Bilan ophtalmologique

102A l’âge de 15 mois, l’examen ophtalmologique clinique est normal. L’enfant a un bon contact visuel avec réponse-sourire, elle suit bien des yeux, sa motilité oculaire est normale, il n’y a pas de strabisme, pas de nystagmus, pas de paralysie oculomotrice. Il n’y a pas d’anomalies visibles des milieux antérieurs ou des pôles postérieurs. A l’âge de 5 ans, le bilan ophtalmologique clinique sensoriel et oculomoteur reste normal.

103Le bilan électrophysiologique est demandé à l’âge de 15 mois ; ses résultats sont contrôlés à l’âge de 5 ans à la recherche d’un dysfonctionnement visuel.

Résultats électrophysiologiques

104A l’âge de 15 mois et de 5 ans : l’ERG flash protocole court est normal (non montré). Figure VII-3-17. PEV flash BI, œil droit, œil gauche et bruit de fond : A 15 mois, il existe une discrète asymétrie d’amplitude des réponses entre l’œil droit (moins ample) et l’œil gauche (amplitude normale). A 5 ans, les réponses après stimulation binoculaire et de l’œil droit sont de morphologie simplifiée avec absence d’onde P3 ; après stimulation de l’œil gauche, les réponses sont atypiques pour l’âge.

105On observe une diminution du temps de culmination de toutes les ondes (flèche en pointillé bleu).

Synthèse

106Le fonctionnement global des deux neurorétines est et reste normal (ERG flash normal). Il existe et persiste une asymétrie de fonctionnement du nerf optique droit par rapport au gauche. Les deux nerfs optiques montrent d’une part des signes de maturation de la myéline, mais conjointement des signes d’atrophie (tout se passe comme si toutes les fibres -c'est-à-dire les axones- avaient le même calibre…).

107Il y a donc des signes électrophysiologiques en faveur d’une évolution avec atrophie des voies visuelles.

Rappel sur le syndrome de Leigh

108Le syndrome de Leigh ou encéphalopathie nécrosante subaiguë s’installe le plus souvent dans les premières années de la vie. Sa prévalence est d’environ 3/100.000 naissances [Cahiers-d'Orphanet., 2012]. Son hérédité peut être liée à l’X, autosomique récessive ou parfois d’hérédité maternelle.

109Elle se caractérise par une régression psychomotrice, une hypotonie, des signes d’atteinte des noyaux de la base, du tronc cérébral et des noyaux dentelés du cervelet. Selon l’étendue de l’atteinte, le tableau clinique peut montrer différents signes : hypotonie, dystonie, troubles de déglutition, strabisme ou nystagmus sont sans doute les signes les plus fréquents. Il peut s’y associer un syndrome pyramidal et/ou une ataxie progressive [Zschocke J., Hoffmann GF., 2005].

110Les causes du syndrome de Leigh sont multiples correspondant à un déficit de la production de l’énergie aérobie. Les deux étiologies les plus fréquentes sont les déficits de la chaîne respiratoire et le défict du carrefour du pyruvate par mutation de la pyruvate déshydrogénase (PDH). Il n’y a pas de corrélation entre ce tableau clinique de Leigh, le site ou le mécanisme de l’atteinte de la chaîne respiratoire [Zschocke J., Hoffmann GF., 2005], [Lombes, 2006].

111Une rétinopathie pigmentaire ou une atrophie optique peuvent s’y associer [DiMauro, Schon, 2003], [Gronlund, et al., 2010].

112Dans l’exemple de cette patiente 1, l’évolution semble se faire dans le sens d’une atrophie des voies visuelles.

Patiente 2. O., vue à l’âge de 5,5 ans

113O., a 5,5 ans. Elle a présenté à l’âge de un an une insuffisance cardiaque sur cardiomyopathie -qui répond bien au traitement- et qui s’est progressivement associée à une surdité neurosensorielle et une atrophie cérébelleuse modérée, sans trouble de l’équilibre. Il existe une discrète diminution de la force musculaire, pas de viscéromégalie.

114Le diagnostic est celui d’une cytopathie mitochondriale liée à un déficit en complexes I et IV de la chaîne respiratoire.

Bilan ophtalmologique

115Le bilan ophtalmologique pratiqué à l’âge de 5,5 ans met en évidence une acuité visuelle normale chiffrée à droite et à gauche, à 8-10/10ième, R2 ; les cornées et les cristallins sont clairs, les papilles sont nettes et l’aspect du pôle postérieur est normal. L’enfant nous est adressée de façon systématique pour bilan fonctionnel.

Résultats électrophysiologiques

116Figure VII-3-18. ERG flash enregistré selon un protocole court. Les réponses sont bien discernables et normales.

117Figure VII-3-19. P-ERG : les réponses sont normales. PEV flash et damier 60’ et 15’ : que l’œil droit ou gauche soit stimulé, les réponses ne sont pas discernables.

118Remarque importante. On constate une fois encore la dissociation entre l’acuité visuelle qui est sensiblement normale et les réponses évoquées visuelles qui ne sont pas discernables.

Synthèse

119Le fonctionnement global (ERG flash) et des zones maculaires (P-ERG) est normal. Par contre, on met en évidence un trouble majeur de la conduction le long de l’ensemble des voies visuelles (PEV flash et damier) suggérant un dysfonctionnement important des voies visuelles myélinisées.

Commentaire

120En effet, l’onde N95 du P-ERG étant normale, le signal généré par le corps des cellules ganglionnaires est normal ce qui permet de supposer que les corps des cellules ganglionnaires et leurs axones sont normaux. La déstructuration du signal peut être due soit à un trouble important de la qualité de la myéline, soit à une modification de la structure des nœuds de Ranvier.

Rappel sur la propagation des potentiels d’action

121On rappelle que la propagation des potentiels d’action générés par les corps des cellules ganglionnaires se fait de façon individuelle sur chaque axone, d’un nœud de Ranvier à l’autre –zone dépourvue de myéline- sur un mode dit saltatoire. Les axones de même calibre conduisent ces potentiels d’action de façon synchrone. Les voies visuelles (nerfs optiques, tractus optiques puis radiations optiques) sont composées d’axones de calibres différents ; c’est la différence des temps de propagation qui est à l’origine des modifications d’état de polarisation des membranes des cellules corticales qui entraînent alors des variations au cours du temps de champs de potentiel au niveau des aires visuelles. Ces variations (ou différences) de potentiel sont mises en évidence en regard des aires visuelles : ce sont les réponses évoquées visuelles (ou PEV).

Discussion

122L’absence de réponses évoquées visuelles peut être due soit à une anomalie axonale, peu probable ici puisque les corps des cellules ganglionnaires fonctionnent normalement, soit à une anomalie de la myéline, possible, soit encore à une anomalie localisée aux nœuds de Ranvier au niveau desquels on trouve une concentration importante de mitochondries [Carelli et al., 2004].

123Les anomalies mitochondriales situées à ce niveau peuvent entraîner une désynchronisation partielle ou totale de la conduction des potentiels d’action individuels et, partant, une absence de genèse de réponses évoquées visuelles –réponse globale- par faute de synchronisation, sans qu’il y ait d’atteinte anatomique axonale ou de la myéline encore cliniquement patente. Ce mécanisme est probablement l’un de ceux participant aux neuropathies optiques constatées dans les cytopathies mitochondriales.

124Quel qu’en soit le mécanisme, il y a un trouble majeur de la conduction le long de l’ensemble des voies visuelles.

Evolution

125Vers l’âge de 9 ans, l’enfant présentait une stagnation staturo-pondérale avec une fonction cardiaque bien contrôlée. Cependant, elle est décédée à 9,5 ans suite à une défaillance multiviscérale.

Patiente 3. A., vue à l’âge de 14 ans, 16 ans et 19 ans : syndrome de MNGIE

126Actuellement, A. a 19 ans ; elle a présenté vers l’âge de 14 ans un tableau de pseudo-obstruction intestinale avec dénutrition. A 19 ans, elle présente un état de dénutrition sévère avec des vomissements chroniques, une hépatomégalie, une altération de sa courbe staturo-pondérale, une amyotrophie sans altération cardiaque, ni rénale et une leucodystrophie mise en évidence à l’IRM mais associée à un bilan neurologique clinique normal.

Bilan ophtalmologique

127L’acuité visuelle est et reste normale à 10/10ième à droite et à gauche. Il existe une limitation modérée de l’élévation de son regard, associée à une oculomotricité normale par ailleurs. Les fonds d’yeux sont et restent normaux. La vision des couleurs est normale à l’âge de 19 ans.

Anomalie génétique

128Il existe chez cette jeune fille, deux mutations sur le gène nucléaire de la thymidine phosphorylase entraînant un déficit complet en thymidine phosphorylase, confirmant bien que son tableau clinique entre dans le cadre d’une cytopathie mitochondriale de type Mitochondrial NeuroGastroIntestinal Encephalomyopathy ou MNGIE.

Résultats électrophysiologiques

129Figure VII-3-20. ERG flash à 14 ans, 16 ans et 19 ans. Les réponses sont discernables et comparables pour les trois examens. Les réponses du système scotopique sont normales et celles du système photopique sont toutes d’amplitude diminuée. EOG à 16 ans et 19 ans. La genèse du Light Peak est normale pour les deux examens.

130Figure VII-3-21. P-ERG. Les réponses sont normales à l’âge de 14 et 16 ans et d’amplitudes discrètement diminuées à l’âge de 19 ans. PEV flash et damier 60’ et 15’. Seules les réponses de l’œil droit sont montrées, celles de l’œil gauche sont superposables. A 14 ans : les PEV flash et les PEV damier 60’ sont normaux, les PEV damier 15’ sont discernables, de morphologie normale, mais de temps de culmination augmenté. A 16 ans et à 19 ans : on observe une modification de morphologie du PEV flash et une absence de réponse aux damiers 60’ et 15’ (PEV damier 60’ et 15’ non discernables).

Synthèse

131Le bilan de référence (14 ans) montre que le système scotopique est normal, qu’il existe donc un dysfonctionnement global modéré du système photopique (ERG flash photopique) un peu plus marqué pour la zone maculaire (OP2 et OP3 diminué par rapport à OP4 et confirmé par l’augmentation du temps de culmination des PEV damier 15’). Les bilans suivants (à 16 ans et à 19 ans) permettent de suivre l’évolution. Ils montrent que le fonctionnement de l'épithélium pigmentaire reste normal (EOG normal) et que celui des neurorétines reste stable.

132Par contre, il apparaît un dysfonctionnement des voies visuelles avec un trouble de la conduction le long de l’ensemble des voies visuelles (PEV flash anormaux et PEV damier non discernables) suggérant une évolution de type atrophique, alors que l’acuité visuelle reste normale.

Commentaire

133La patiente 3 présente un état avancé de dénutrition. Elle est supplémentée en vitamines C, B1 et E. On ne peut exclure que son déficit vitaminique participe au dysfonctionnement de ses neurorétines mis en évidence par les ERG [Alvarez et al., 1983]. D’autre part, l’absence de réponses évoquées visuelles (PEV) pourrait être une manifestation de la leuco-encéphalopathie infraclinique qui toucherait aussi les voies visuelles rétrobulbaires.

Rappel sur le syndrome de MNGIE

134C’est une encéphalomyopathie mitochondriale autosomique récessive rare (>1/100.000). Elle est due à des mutations dans un gène nucléaire codant pour la thymidine phosphorylase [Libernini et al., 2012]. Il en résulte une absence complète d’activité de cet enzyme, à l’origine d’une accumulation importante de thymidine et de déoxyuridine dans les liquides biologiques et les tissus, entraînant de nombreuses délétions voire déplétion partielle de l’ADNmt ayant pour conséquence, des déficits de la chaîne respiratoire [Nishino et al., 2000], [Lombes, 2009].

Clinique

135Elle se déclare dans l’enfance ou à l’adolescence entre l’âge de 5 et 15 ans. Elle associe des troubles de la motricité gastro-intestinale, une neuropathie périphérique sensitivo-motrice, une ophtalmoplégie externe chronique progressive et une leuco-encéphalopathie le plus souvent révélée par imagerie cérébrale sans retentissement neurologique.

Traitement

136Il est symptomatique par réduction du niveau de la thymidine [Hirano et al., 2004], [Marti et al., 2005] et transplantation de cellules souches médulaires qui corrigent le niveau de thymidine et de déoxyuridine sanguin [Lara et al., 2007], [Garone et al., 2011].

Evolution

137Le pronostic est très réservé et la mortalité fréquente entre l’âge de 20 à 40 ans, souvent liée à des infections intercurrentes ou à des complications métaboliques.

Commentaires sur les trois exemples à fond d’œil normal & oculomotricité normale

Stabilité de l’ERG

138Les trois patientes présentées ont toutes une acuité visuelle normale et un fond d’œil normal. Il a été possible de suivre l’évolution de deux patientes (n° 1 sur 4,5 ans et n° 3 sur 5 ans). Les ERG restent identiques, normaux pour les patientes 1 et 2 attestant d’un fonctionnement normal de leurs neurorétines et présentant une diminution modérée du fonctionnement du système photopique pour la patiente 3.

139On peut donc considérer que le fonctionnement des neurorétines reste stable pour ces trois patientes.

Evolution du fonctionnement des voies visuelles

140Il en va différemment du fonctionnement de leurs voies visuelles qui se dégrade ou est dégradé alors que l’acuité visuelle est normale. Pour la patiente 1, on constate une évolution vers une atrophie des voies visuelles ; pour la patiente 2, on constate d’emblée qu’il y a un trouble majeur de la conduction le long des voies visuelles et pour la patiente 3, on assiste à la survenue d’un trouble de la conduction, reflet possible d’une évolution vers une atrophie des voies visuelles.

141On peut affirmer que pour les patientes 2 et 3, les altérations de la conduction commencent en zone rétrobulbaire là où les voies visuelles se myélinisent, puisque leurs P-ERG sont normaux.

Mécanismes du dysfonctionnement des voies visuelles

142Pour ces deux patientes (2 et 3), il est possible voire probable que les mécanismes d’altération de la conduction le long des voies visuelles soient différents. Pour la patiente 2, il a été évoqué ci-dessus la possibilité d’une désynchronisation de la conduction des potentiels d’action par modification des mitochondries au niveau des nœuds de Ranvier.

143Pour la patiente 3 atteinte d’une MNGIE, l’évolution vers une absence de réponse évoquée visuelle (trouble majeure de la conduction le long de l’ensemble des voies visuelles) pourrait traduire l’évolution de la leuco-encéphalopathie, visible à l’IRM, mais cliniquement asymptomatique, au niveau des voies visuelles.

A fond d’œil normal et oculomotricité anormale

Patiente 4. R., 7 semaines : déficit en DéoxyGUanOsineKinase ou DGUOK 

144Patiente 4. R. est adressée à l’âge de 7 semaines. Elle présente une insuffisance hépatocellulaire sévère avec cirrhose néonatale dans le cadre d’une cytopathie mitochondriale par mutation du gène DGUOK associée à une microcéphalie congénitale, une hypotonie axiale, un retard des acquisitions psychomotrices, une tubulopathie rénale.

Bilan ophtalmologique

145Sur le plan visuel, elle présente un nystagmus horizonto-rotatoire permanent, une indifférence visuelle. Les pôles postérieurs sont normaux, les papilles sont nettes.

Résultats électrophysiologiques

146Figure VII-3-22. L’ERG flash est difficilement discernable (amplitude très faible de la mixed- et rod-response et pas de réponse discernable pour le système photopique), attestant d’un dysfonctionnement bilatéral majeur des deux systèmes neurorétiniens. Les PEV flash sont discernables après stimulation de chaque œil. Pour chacun, il existe une asymétrie entre les réponses recueillies en regard du lobe droit (discernable) et du lobe gauche (non discernable).

147Remarque. Les asymétries de réponses constatées aux PEV flash peuvent être physiologiques, -ce qui est fréquent à cet âge-, ou traduire un certain degré de dysfonctionnement des zones maculaires, ou bien encore refléter une modification anatomique sous jacente qui est possible car cette enfant a une microcéphalie. A l’âge de sept semaines, il est trop tôt pour trancher entre ces différentes possibilités.

Synthèse

148Il s’agit d’une rétinopathie sévère de type cone-rod dystrophy associée à une cytopathie mitochondriale ; il semble qu’il y ait une persistance du fonctionnement des zones maculaires qui sera à préciser lors d’un contrôle, à effectuer six à neuf mois plus tard.

149Ce contrôle n’a pas pu avoir lieu, l’enfant étant décédée à l’âge de 3,5 mois à la suite d’une décompensation œdèmato-ascitique majeure.

Commentaire

150La rétinopathie constatée ici et associée à une cytopathie mitochondriale de type DGUOK n’est que rarement signalée [Ji et al., 2010]. Le nystagmus est pourtant un point d’appel pour la recherche d’un dysfonctionnement des neurorétines mais devant la gravité des signes généraux, son dépistage peut être considéré comme secondaire… On a constaté ici que cette rétinopathie, bien qu’à fond d’œil normal, ne laisse fonctionnelle que la zone maculaire (PEV flash discernables). Ces constatations suggèrent la présence d’une atteinte majeure des bâtonnets et des cônes extramaculaires. Les cônes centraux c'est-à-dire maculaires ou encore situés dans la zone dite rod-free area seraient épargnés, du moins momentanément.

DGUOK cone-rod dystrophy et amaurose congénitale de Leber

151Ce dysfonctionnement rétinien congénital est problablement d’origine différente de celui de l’amaurose congénitale de Leber. Pour l’amaurose congénitale de Leber, les dysfonctionnements proviennent d’anomalies fonctionnelles portant sur tous les photorécepteurs [Kaplan, 2008], [Hanein et al., 2004] [den Hollander et al., 2008], sans conservation, au moins partielle, du fonctionnement des zones maculaires ; en effet, dans le cas de l’amaurose congénitale de Leber, les PEV ne sont pas discernables [den Hollander, et al., 2008] donc pas de zone maculaire fonctionnelle résiduelle.

Origine possible de la DGUOK cone-rod dystrophy

152Pour la cone-rod dystrophy due au déficit en DGUOK, plusieurs facteurs peuvent être à l’origine du dysfonctionnement des photorécepteurs : l’acidose lactique constamment présente dans cette cytopathie mitochondriale (et/ou l’altération de la clearance des ions (H+) [Padnick-Silver, Linsenmeier, 2002]), la diminution locale d’apport d’oxygène [Yu, Cringle, 2005] et d’énergie liée à la cytopathie mitochondriale et les modifications de l’ADNmt de l'épithélium pigmentaire qui en altèrent le fonctionnement [Jarrett et al., 2008]. Les cônes fovéaux étant moins nombreux en regard d’une cellule de l'épithélium pigmentaire fovéal que les bâtonnets situés en zone extrafovéoale [Snodderly et al., 2002], la répercussion du dysfonctionnement de l'épithélium pigmentaire pourrait être plus importante sur le fonctionnement des bâtonnets que sur celui des cônes centraux.

Couplage ERGs-PEV : indispensables

153Ces exemples –DGUOK cone-rod dystrophy et amaurose congénitale de Leber- montrent, une fois encore, l’importance de coupler les examens ERGs-PEV (à savoir ERG flash et dès que cela est possible P-ERG et PEV) pour différencier des ERG flash identiques. Dans ces deux exemples, les ERG flash ne sont pas discernables ; les dysfonctionnements rétiniens se différencient, l’un par une absence de réponse des zones maculaires (PEV flash = 0 pour l’amaurose congénitale de Leber) et l’autre par une persistance au moins partielle du fonctionnement maculaire (PEV flash discernables pour la DGUOK cone-rod dystrophy), signifiant que les origines de ces dystrophies rétiniennes sont fort probablement différentes.

Rappel sur le rôle de la déoxyguanosine kinase (DGUOK)

154La déoxyguanosine kinase (entre autres) participe à la réplication de l’ADNmt [Huang, Hsu, 2009]. Des mutations autosomiques récessives [Buchaklian et al.] dans le gène DGUOK ont été reliées à des syndromes héréditaires de déplétion de l’ADNmt [Ji, et al., 2010], [Brahimi et al., 2009] avec déficit hépatique néonatal, hypotonie et nystagmus permettant de les distinguer des autres déficits hépatocellulaires néonataux [Labarthe et al., 2005].

Clinique du déficit en DGUOK

155C’est un syndrome hépatocellulaire rare qui se manifeste dans les premières semaines de vie par une hépatomégalie avec déficit hépatique. Il s’y associe très rapidement après le début de la maladie, un retard psychomoteur et un nystagmus multidirectionnel. Il est létal en quelques mois [Labarthe, et al., 2005], [Dimmock et al., 2008].

156Certains déficits de la déoxyguanosine kinase (DGUOK) peuvent également provoquer une hépatopathie dans l’enfance qui semble isolée [Buchaklian et al., 2012], mais qui peut s’associer à un déficit rénal et une discrète hypotonie [Scaglia et al., 1993-2009].

157On retrouve de façon constante une hyperlactacidémie [Labarthe, et al., 2005].

158Il a aussi été mis en évidence chez quelques patients, un trouble de la myélinisation sus tentorielle à l’IRM [Brahimi, et al., 2009].

Rétinopathie au cours du DGUOK

159Elle n’est que rarement décrite en dehors de notre cas et de l’exemple d’un enfant de six mois, porteur d’une mutation homozygote et souffrant d’une rétinopathie sévère : les deux parents étaient porteurs de la mutation [Ji, et al., 2010].

Evolution

160L’évolution est le plus souvent dramatique par insuffisance hépatique progressive [Scaglia, et al., 1993-2009] comme pour notre petite patiente.

A fond d’œil anormal et oculomotricité normale

Patiente 5. E., 3,5 ans : cytopathie mitochondriale Pearson-like

161E., présente une cassure pondérale à l’âge de un an et, depuis l’âge de 2 ans, une insuffisance rénale pré-terminale associée à une pancytopénie, une pancréatite chronique avec diabète insulino-dépendant, un décalage des acquisitions sans trouble neurologique particulier, une hypertension artérielle avec malaises à répétition et un arrêt cardio-respiratoire ayant nécessité un passage en réanimation. Elle est dans un état de dénutrition sévère.

Biochimie

162La biochimie montre une lactatémie augmentée en pré et postprandial, une hyperlactatorachie, une augmentation de l’acide fumarique et de l’acide malique dans les urines en période normoglycémique et par ailleurs une hypercholestérolémie avec hypertriglycéridémie.

Déficit mitochondrial

163Sur le plan mitochondrial, on a trouvé un déficit partiel des complexes codés par l’ADNmt, avec absence de délétion au niveau de l’ADNmt dans le rein et le muscle et absence de mutation hétéroplasmique de l’ADNmt dans le muscle.

Diagnostic

164L’ensemble de ces facteurs a fait porter le diagnostic de cytopathie mitochondriale Pearson-like.

Bilan ophtalmologique

165Compte tenu de l’état clinique de l’enfant, l’évaluation de son acuité visuelle n’est pas possible. Sa motilité oculaire est normale ; son fond d’œil présente un aspect granité.

166L’ERG flash et les PEV flash sont demandés à la recherche d’un dysfonctionnement neurorétinien.

Résultats électrophysiologiques

167Figure VII-3-23. ERG flash protocole court. Ce protocole est adapté à l’âge et à l’état clinique de l’enfant. Il teste essentiellement le fonctionnement du système photopique (cone-response et flicker-response) et le fonctionnement conjoint des deux systèmes (mixed-response).

168Les réponses sont discernables, mais d’amplitudes diminuées. Pour le cone-response, on observe que la diminution de l’onde-b est plus importante que celle de l’onde-a.

169La diminution de cette onde-b et celle de la flicker-response suggère un dysfonctionnement des couches internes des neurorétines.

170Les PEV ont été enregistrés en stimulant conjointement les deux yeux : PEV binoculaire. Pour la réponse aux flashs, les morphologies sont atypiques pour l’âge (pratiquement une seule onde positive), d’amplitude restant sensiblement normale. Les PEV damier pour les cases 30’ ne sont pas discernables contrairement à ce qui doit être observé chez un enfant d’âge comparable.

Synthèse

171Ces résultats traduisent un dysfonctionnement global des deux neurorétines portant probablement davantage sur le système photopique que scotopique et se situant essentiellement au niveau des couches internes des neurorétines. Il inclut un dysfonctionnement des zones maculaires (PEV flash discernables, mais de morphologie atypique et PEV damier 30’ non discernables).

172Les granités vus aux fonds d’yeux correspondent donc bien à une rétinopathie globale de type cone-rod dystrophy avec maculopathie.

Commentaires

173Il est difficile d’attribuer de façon formelle ces modifications uniquement à la cytopathie mitochondriale. En effet, cette rétinopathie peut être aussi liée aux complications de l’insuffisance rénale majeure de l’enfant qui est régulièrement sous dialyse [Mullaem, Rosner, 2012], [Evans, Rosner, 2005] ou bien à des modifications du fonctionnement rétinien liées à son diabète [Jalel et al., 2005] ou encore à des complications liées à son hypertension artérielle… Les origines de la rétinopathie peuvent être multiples.

Rappel sur le syndrome de Pearson

174C’est un syndrome très rare : seuls une soixantaine de cas sont publiés dans la littérature [Cahiers-d'Orphanet., 2012]. Il est dû à une seule délétion géante/duplication de l’ADNmt, le plus souvent sporadique [De Lonlay P, et al., 2001], [DiMauro, Schon, 2003].

175Il se caractérise par une anémie sidéroblastique réfractaire et moins fréquemment, par un déficit pancréatique exocrine. Il peut s’y associer une atteinte rénale et/ou hépatique avec hépatomégalie, des troubles neuromusculaires ; une ophtalmoplégie est possible [DiMauro, Schon, 2003].

176L’évolution est souvent fatale avant l’âge de trois ans. « Les patients non décédés d’une infection ou de leur atteinte hépatique et digestive évoluent vers une encéphalopathie » (cité de [De Lonlay P, et al., 2001]).

177Ce syndrome peut correspondre à l’expression précoce mais souvent fatale du syndrome de Kearns-Sayre avec ataxie, trouble de la conduction cardiaque et rétinopathie pigmentaire [Garçon, 2006]. Compte tenu de cette possibilité de dysfonctionnement rétinien, la quantification de leurs fonctionnements s’impose.

A fond d’œil anormal et oculomotricité anormale

Patient 6. K., : syndrome de Kearns-Sayre

178K., présente à 14 ans, une cytopathie mitochondriale avec délétion de l’ADNmt associant une ophtalmoplégie externe avec diminution majeure des mouvements oculaires de latéralité et d’abaissement, un ptosis bilatéral, pas de déficit moteur ni sensitif, pas d’anomalie cardiaque.

179A 17 ans, il présente une ataxie avec augmentation du polygone de sustentation, une démarche un peu ébrieuse, une légère dysmétrie, un déficit en hormone de croissance, un trouble de conduction ventriculaire à type de bloc de branche qui nécessite la pose d’un stimulateur cardiaque.

180L’ensemble s’intègre dans le cadre d’un syndrome de Kearns-Sayre.

Bilan ophtalmologique sensoriel

181A 14 ans, l’acuité visuelle de l’œil droit est 10/10ième et de l’œil gauche 9/10ième ; on observe au fond d’œil, des zones maculaires d’aspect pigmentée. A 17 ans, il y a baisse de l’acuité visuelle à 5/10ième à droite et à gauche avec sa correction. Les zones maculaires paraissent toujours pigmentées (figure VII-3-24).

182Son bilan fonctionnel visuel est effectué à 14 ans et 17 ans, permettant d’en suivre l’évolution.

Résultats électrophysiologiques

183Figure VII-3-25. ERG flash. A 14 ans : les réponses du système scotopique sont discernables, mais d’amplitude diminuée ; celles du système photopique ne sont pas discernables sauf pour la cone-response qui est cependant d’amplitude très diminuée. A 17 ans : pour le système scotopique, seule l’onde-a de la mixed-response reste discernable ; aucune réponse du système photopique n’est discernable.

184A 14 ans. P-ERG : l’onde P50 n’est pas discernable, l’onde N95 est d’amplitude diminuée. PEV damier : pour l’œil droit, les réponses aux cases 60’ et 15’ sont discernables, pour l’œil gauche, seule la réponse aux cases 60’ est discernable.

185A 17 ans. P-ERG : aucune onde n’est plus discernable et les réponses évoquées visuelles (PEV damier) ne sont pratiquement plus discernables, aussi bien à droite qu’à gauche.

Synthèse

186A 14 ans, il existe un dysfonctionnement majeur du système photopique (ERG flash), avec un certain degré de préservation du fonctionnement maculaire (P-ERG et PEV). Ce fonctionnement maculaire est d’ailleurs meilleur à droite qu’à gauche et se traduit cliniquement par une acuité visuelle qui est un peu plus élevée à droite (10/10ième) qu’à gauche (9/10ième).

187Remarque. L’absence d’onde P50 au P-ERG indique qu’il y a un dysfonctionnement maculaire qui implique essentiellement les deux premiers étages rétiniens alors que le fonctionnement des corps des cellules ganglionnaires est encore préservé. Si on prète attention aux réponses évoquées par les cases 15’, il y a une réponse discernable à droite où l’acuité visuelle est chiffrée à 10/10ième, alors que la réponse n’est pas discernable à gauche où l’acuité est chiffrée à 9/10ième. On note une fois encore la différence entre l’acuité clinique et le degré de fonctionnement des zones fovéales (PEV damier 15’).

188A 17 ans, le dysfonctionnement du système scotopique s’associe au dysfonctionnement complet du système photopique (ERG flash). Ce dysfonctionnement inclut également les zones maculaires (P-ERG=0). Dans ces conditions, il n’est pas possible de dire si l’absence de réponses évoquées visuelles est seulement due au dysfonctionnement majeur des corps des cellules ganglionnaires ou s’il s’y associe également une déficience des voies visuelles. L’acuité visuelle a diminué, mais reste encore de 5/10ième pour chacun des yeux.

Commentaires

189Compte tenu de la limitation des mouvements oculaires, l’’enregistrement de l’EOG est impossible.

190En trois ans –entre l’âge de 14 ans et de 17 ans–, le dysfonctionnement du système photopique est devenu majeur ; il est associé à un dysfonctionnement important mais encore incomplet du système scotopique. Le dysfonctionnement des zones maculaires a lui aussi progressé de façon beaucoup plus importante que ne le laisse supposer la diminution de l’acuité visuelle. Cette rétinopathie est de type cone-roddystrophy.

Rappel sur le syndrome de Kearns-Sayre

191Touchant environ 2/100.000 naissances [Cahiers-d'Orphanet., 2012], ce syndrome est dû dans 80% des cas, à une seule délétion géante de l’ADNmt, le plus souvent sporadique [De Lonlay P, et al., 2001], [DiMauro, Schon, 2003].

Présentation clinique

192Il se caractérise par l’apparition avant l’âge de 20 ans d’une ophtalmoplégie externe progressive (limitation progressive des mouvements oculaires dans toutes les directions du regard, ptosis, pupilles normales), d’une rétinopathie pigmentaire avec au moins l’un des symptômes suivants : troubles de la conduction cardiaque, hyperprotéinorachie, syndrome cérébelleux [Zeviani, Di Donato, 2004], [Gaboune et al., 2012].

193D’autres manifestations systémiques peuvent s’y associer : myopathies de la face et des membres, retard de croissance, déficits hormonaux avec en particulier retard pubertaire, hypogonadisme, insuffisance rénale, surdité, régression psychomotrice [DiMauro, Schon, 2003].

194On retrouve une acidose lactique et des ragged-red fibers dans le muscle.

Traitement

195Le traitement est symptomatique ; celui du ptosis peut se révéler délicat [Gaboune, et al., 2012].

 Patiente 7. S., : vue à l’âge de 2 ans, 6,5 ans et 9 ans : syndrome de Kearns-Sayre

196S. a 9 ans ; elle a présenté vers l’âge de 2 ans un coma acidocétosique et une défaillance polyviscérale avec atteinte hépatique, pancréatique externe et atteinte musculaire.

197Actuellement, elle présente une insuffisance rénale chronique et tubulopathie proximale, une atteinte musculaire, hépatique, une hypoparathyroïdie, un ralentissement de la vitesse de croissance avec déficit en hormone de croissance (traitée), un hirsutisme, un retard cognitif dans le cadre d’une cytopathie mitochondriale avec déficit combiné en complexes I et IV.

Bilan auditif

198Il existe un déficit auditif plus important à droite (environ 40 dB) qu’à gauche (environ 24 dB) constaté tant aux épreuves tonales que vocales.

Bilan ophtalmologique oculomoteur

199Il existe une limitation modérée des mouvements dans toutes les directions, mais plus importante dans l’abaissement du regard. La vitesse des mouvements est diminuée. Il existe un ptosis bilatéral (figure VII-3-26).

200Remarque importante. En dépit de ses anomalies oculomotrices, cependant modérées dans le plan horizontal, la patiente a pu fixer les points qui s’allument régulièrement à sa droite et à sa gauche pour effectuer les mouvements oculaires réguliers nécessaires à l’enregistrement de l’EOG.

Bilan ophtalmologique sensoriel

201L’acuité visuelle avec correction est de 3/10ième à droite et à gauche non améliorable. Les champs visuels sont normaux et les fonds d’yeux sont anormaux avec présence de pigments en zones maculaires et temporales à droite et à gauche (figure VII-3-27)

Diagnostic

202L’ensemble des signes et l’évolution de cette cytopathie mitochondriale avec déficit en complexes I et IV évoquent un syndrome de Kearns-Sayre.

Résultats électrophysiologiques

203Figure VII-3-28. ERG flash. A l’âge de 2 ans, les réponses du système photopique ne sont pas discernables, la réponse du système scotopique est d’amplitude diminuée pour la rod-response et de morphologie atypique avec absence d’onde-a pour la mixed-response. A l’âge de 6,5 ans, on observe des réponses normales pour le système scotopique et pour le système photopique une diminution d’amplitude des ondes Phot-OP2 et Phot-OP3 ainsi que de la flicker-response. A l’âge de 9 ans, en dehors de l’onde-a de la mixed-response qui est d’amplitude dans les limites de la normale, toutes les autres réponses sont difficilement discernables. EOG : il n’y a pas de genèse du Light Peak.

Synthèse

204A 2 ans, le dysfonctionnement du système photopique est très important, associé à un dysfonctionnement modéré du système scotopique. A 6,5 ans, le fonctionnement du système scotopique s’est normalisé ainsi que celui du système photopique mais avec persistance d’un discret dysfonctionnement des couches internes (flicker-response) et des zones maculaires (Phot-OP2 et Phot-OP3). A 9 ans, il y a dysfonctionnement global des deux systèmes avec conservation du fonctionnement des bâtonnets (onde-a de la mixed-response) associé à un dysfonctionnement de l'épithélium pigmentaire.

Commentaires

205Entre les résultats du fonctionnement des neurorétines trouvés peu après la décompensation initiale à l’âge de 2 ans et un contrôle effectué à l’âge de 6,5 ans, l’état général de l’enfant s’était amélioré (apports ioniques, assistance nutritionnelle nocturne…). On a effectivement noté que, parallèlement, il y a une amélioration significative du fonctionnement des neurorétines tant du système photopique que scotopique, en dehors d’un dysfonctionnement des zones maculaires (diminution de Phot-OP2 et Phot-OP3). La dégradation importante du fonctionnement des neurorétines associée à celle de l’épithélium pigmentaire notée au contrôle effectué à l’âge de 9 ans, s’inscrit dans le décours d’un épisode de décompensation acido-cétosique majeur.

206Si la rétinopathie est une complication classiquement présente au cours du syndrome de Kearns-Sayre, nous avons précisé qu’il s’agit d’un type cone-rod dystrophy ; le dysfonctionnement de l'épithélium pigmentaire lui, n’a jamais été décrit auparavant à notre connaissance.

Avec cataracte

Patient 8. C., 17 ans : cytopathie mitochondriale avec opacité cristallinienne

207Une surdité de perception associée à une fatigabilité à l’effort sont découvertes chez C. à l’âge de 13 ans. Sur le plan neurologique, à l’IRM, on trouve des images ischémiques avec atrophie cérébelleuse bilatérale et vermienne stable. Sa fonction cardiaque est normale.

208Le diagnostic évoqué devant les signes cliniques et les résultats biochimiques est celui d’une cytopathie mitochondriale sans autre précision.

Bilan ophtalmologique sensoriel

209Il met en évidence une cataracte bilatérale. A droite : elle est opérée à l’âge de 17 ans ; les milieux antérieurs sont alors clairs, l’acuité visuelle est de loin 2/10ième avec -1(-1 à 0°) et également 2/10ième de près avec une addition de +3dt.

210Le fond d’œil droit montre une papille normale, une absence de pigment en périphérie, mais des dépôts à type de petits points réfringents le long des vaisseaux, surtout visibles en rétinographie (pas de clichés disponibles).

211La cataracte est totale à gauche ne permettant pas de voir le fond d’œil.

Bilan ophtalmologique moteur

212L’œil droit est divergent, mais fixateur. Il y a hypométrie des saccades ainsi qu’une poursuite saccadique.

213Ces anomalies oculomotrices ne sont pas un obstacle à l’enregistrement de l’EOG puisque les saccades bien qu’hypométriques restent possibles.

Résultats électrophyiologiques

214Figure VII-3-29. ERG flash. A droite, on observe pour la rod-response une diminution d’amplitude de l’onde-b, pour la mixed-response une onde-a normale et une onde-b diminuée. Les réponses du système photopique sont toutes d’amplitude diminuée et essentiellement les ondes-b. L’aspect des réponses est de type électronégatif. L’EOG montre une absence de genèse du Light Peak.

215A gauche, toutes les réponses sont de morphologies similaires à celles de l’œil droit, mais d’amplitudes très diminuées en liaison avec la cataracte totale gauche.

216Rappel. C’est un bon exemple de diminution d’amplitude des réponses due à la diminution de l’intensité lumineuse arrivant sur la neurorétine gauche, en rapport avec  l’absorption d’une partie importante de l’énergie lumineuse par le cristallin gauche opaque. On peut considérer que les deux neurorétines fonctionnent donc de façon similaire.

217Figure VII-3-30. A droite, le P-ERG est normal ; par contre, le PEV flash est de morphologie atypique ainsi que les PEV damier qui ne sont discernables que pour les cases 60’ et non pas celles de 15’. On observe que si la morphologie de la réponse aux cases 60’ est normale, son temps de culmination est augmenté par rapport à la normale.

218A gauche, il n’y a pas de réponse aux tests avec structures (P-ERG et PEV damier) compatible avec la présence de la cataracte. Le PEV flash est similaire à celui de l’œil droit.

Synthèse

219Le résultat de l’ERG flash met en évidence un dysfonctionnement des deux neurorétines avec une atteinte prédominant au niveau des couches internes des neurorétines. Celui de l’EOG montre qu’il s’y associe un dysfonctionnement de l'épithélium pigmentaire. Donc dans ce cas, il y a association d’une rétinopathie et d’une épithéliopathie.

220De plus, les résultats des PEV mettent en évidence un dysfonctionnement des voies visuelles par une atrophie possible de la myéline. En effet, le P-ERG normal suggère que les corps des cellules ganglionnaires sont normaux et on peut supposer que les axones ne présentent pas encore de dégénérescence.

221Ce patient souffre donc d’une rétinopathie de type cone-roddystrophy avec atteinte des couches internes des neurorétines, associée à une épithéliopathie et à un certain degré d’atrophie des voies visuelles.

Synthèse des huit cytopathies mitochondriales présentées

Des dysfonctionnements : neurorétines et voies visuelles

222Parmi les huit patients présentés, trois (patient 1 à 3) ont des fonds d’yeux normaux sans anomalie oculomotrice, mais parmi eux, deux (patients 1 et 2) ont un fonctionnement normal de leurs neurorétines, le troisième a un dysfonctionnement de son système des cônes (cone dystrophy). Ces trois patients présentent ou évoluent vers un dysfonctionnement de leurs voies visuelles de type atrophique. Tout se passe comme si le calibre des fibres (axone et gaine de myéline) était diminué.

223Le quatrième patient (patient 4) a un fond d’œil normal avec un nystagmus. Le dysfonctionnement des neurorétines est total (type cone-rod dystrophy) avec une persistance du fonctionnement des zones maculaires.

224Les trois autres (patient 5 à 7) présentent un fond d’œil anormal (patient 5) associé à des anomalies oculomotrices pour les patients 6 et 7. Le dernier patient (patient 8) a une cataracte bilatérale opérée à droite, avec anomalie de ses fonds d’yeux.

225Ces patients 5 à 8 présentent des rétinopathies de type cone-rod dystrophy avec, de plus pour les patients 5 et 8, une atteinte située au niveau des couches internes de leurs neurorétines.

226Pour les patients 5 à 8 il n’est pas possible d’évaluer le degré possible de dysfonctionnement des voies visuelles (rappel : les PEV amplifient la réponse des cônes maculaires qui, s’ils dysfonctionnent en zone maculaire, donnent nécessairement des PEV anormaux).

Biais de recrutement ?

227On retrouve bien l’association fréquente décrite par Gronlund (2010) entre cytopathie mitochondriale et atteintes visuelles [Gronlund, et al., 2010]. Cette fréquence est élevée (ici 87%) ; elle est probablement en partie biaisée par le mode de recrutement de nos patients.

Des dysfonctionnements de l'épithélium pigmentaire

228Nous avons mis en évidence des dysfonctionnements de l’épithélium pigmentaire encore non décrits à notre connaissance (EOG = 0) chez deux patients (patients 7 et 8) attestant que la cytophatie mitochondriale touche aussi dans quelques cas, l'épithélium pigmentaire.

Commentaires sur les dysfonctionnements visuels des cytopathies mitochondriales présentées

Neurorétines

229Les dysfonctionnements des neurorétines portent plus souvent sur le système photopique (système des cônes) que sur le système scotopique (système des bâtonnets), allant du dysfonctionnement avec épargne maculaire au dysfonctionnement global ; il s’agit donc d’une atteinte de type cone-rod dystrophy qui peut être sévère (pour le patient 4 : DGUOK).

230Le dysfonctionnement peut toucher les couches internes de la neurorétine, c'est-à-dire celles des cellules bipolaires (réponses ERG flash électronégatives chez les patients 5 et 8). Ce niveau d’atteinte n’a pas été décrit à notre connaissance, au cours de cytopathies mitochondriales. Il est retrouvé au cours de deux maladies rares autosomiques récessives : une atteinte peroxisomale (maladie de Refsum), ou encore une atteinte lysosomale : la mucolipidose IV [Audo et al., 2008]. Nous le retrouvons aussi chez des patients atteints de céroïdes lipofuscinoses (voir ci-dessous).

Epithélium pigmentaire

231On a aussi montré l’existence d’un dysfonctionnement majeur de l’épithélium pigmentaire. Il peut éventuellement être lié au nombre important de mitochondries situées près de la membrane basale de l'épithélium pigmentaire [Jarrett, et al., 2008]. Le dysfonctionnement des mitochondries entraînant un déficit en ATP, peut modifier toutes les étapes du fonctionnement de l'épithélium pigmentaire qui aboutissent à la variation de conductance des canaux chlore de la membrane basale, à l’origine de la genèse du LP de l’EOG (revoir figure III-3-16).

232Les cytopathies mitochondriales modifient donc aussi dans certains cas, le fonctionnement de l’épithélium pigmentaire.

Voies visuelles

233Dans les cas où il est possible de tester ou de suivre l’évolution du fonctionnement des voies visuelles (fonctionnement maculaire normal et PEV anormaux), il y a toujours un trouble de la conduction (dysfonctionnement des nœuds de Ranvier évoqué plus haut) ou une conduction s’effectuant sur des voies visuelles en cours d’atrophie (modification de la nature de la myéline). Les oligodentrocytes jouent un rôle majeur dans la genèse et le maintien de la myéline ; leur besoin énergétique est important. Leurs déficiences en énergie pouraient être un des facteurs de dysfonctionnement des voies visuelles…

Remarque importante

234Chez plusieurs patients, l’acuité visuelle relevée cliniquement était normale alors qu’elle était associée à un dysfonctionnement de la conduction le long des voies visuelles.

Origines possibles des dysfonctionnements visuels au cours des cytopathies mitochondriales

Les cônes : gros consommateurs d’énergie

235Les rétinopathies observées chez cinq de nos huit patients atteints de cytopathies mitochondriales, portent plus précocement et davantage sur le système photopique que scotopique classant les rétinopathies en cone-rod dystrophy. Cette atteinte préférentielle peut être reliée à la sensibilité plus grande du système photopique que scotopique à la diminution d’énergie au cours des déficiences mitochondriales [Perkins, et al., 2003], les cônes étant beaucoup plus grands consommateurs d’énergie que les bâtonnets au cours de leur fonctionnement [Wong-Riley, 2012].

Dysfonctionnement de l'épithélium pigmentaire

236On note aussi un dysfonctionnement de l'épithélium pigmentaire qui va nécessairement retentir sur le fonctionnement des photorécepteurs [Fraser et al., 2010] par altération de ses propriétés [Wong-Riley, 2012].

Variation de l’utilisation de l’oxygène

237D’autres facteurs favorisant une rétinopathie peuvent être évoqués comme les modifications de teneur en oxygène [Yu, Cringle, 2005] par réduction incomplète de l’oxygène par la mitochondrie et production d’anion O²- à l’origine de stress oxydant [Sas et al., 2007] qui accélère l’apoptose. Le métabolisme rétinien sera beaucoup moins efficace aussi s’il y a manque d’oxygène ou manque d’énergie [Wong-Riley, 2012].

Modification du pH

238On peut aussi évoquer les modifications de pH dans l’espace sous rétinien. Toutes les cytopathies mitochondriales induisent une acidose et les échanges ioniques à l’origine de la genèse du signal électrophysiologique (hyperpolarisation des photorécepteurs à la lumière par fermeture des canaux sodium) peuvent être modifiés par cette acidose.

239Cette suggestion est confortée par l’aggravation du fonctionnement des rétines (neurorétine et épithélium pigmentaire) observée chez le patient 7 à la suite d’une décompensation acido-cétosique majeure.

Troubles de la conduction le long des voies visuelles

240Les modifications de la conduction du signal le long des voies visuelles alors que les corps des cellules ganglionnaires fonctionnent normalement (P-ERG normaux) peuvent être dues, comme il a déjà été évoqué, à des modifications de la nature des nœuds de Ranvier ou bien à une modification de la myéline. En effet, le renouvellement de la myéline est lié au fonctionnement des oligodendrocytes qui énergétiquement dépendent des mitochondries. Leur dysfonctionnement résulte en un trouble de la myéline [Yu-Wai-Man et al., 2011] et donc celui de la conduction du signal le long des voies visuelles…

241Ce ne sont là que quelques pistes de réflexions à partir de signaux électrophysiologiques qui ne disent pas tout de l’état du système visuel…

Déficit indirect de la chaîne respiratoire mitochondriale : Ataxie de Friedreich

Signes cliniques généraux

242L’ataxie de Friedreich est une maladie héréditaire relativement rare (environ 2/100.000) [Pandolfo, 2009]. C’est une maladie neurodégénérative évolutive grave, de transmission autosomique récessive. C’est la plus anciennement connue des ataxies spinocérébelleuses, décrite initialement par le médecin allemand Nikolaus Friedreich en 1863.

243C’est aussi l’ataxie la plus fréquente qui inclut des atteintes du système nerveux périphérique et central [Bayot et al., 2011], du cœur, du squelette et du pancréas endocrine [Koeppen, 2011].

244Sa présentation et son évolution sont variables mais elle se manifeste souvent au cours de la première ou deuxième décennie, essentiellement par une ataxie cérébelleuse lentement progressive avec une dysarthrie, une perte des réflexes tendineux et de la sensibilité profonde, une scoliose, une déformation des pieds. Il s’y associe une cardiomyopathie, une intolérance aux hydrates de carbone (20 % des cas) et un diabète de type II (10 % des cas) [Schiff et al., 2009] et parfois un déficit auditif.

Signes visuels

Troubles moteurs

245La plupart des patients présentent des troubles oculomoteurs précoces : fixation instable du fait de la survenue d’intrusions saccadiques, poursuite saccadique, dysmétrie des saccades plus volontiers hypermétriques, nystagmus évoqué par le regard.

Troubles sensoriels

Signes cliniques

246La réduction de l’acuité visuelle, indépendamment des troubles oculomoteurs, est rare [Lynch, Farmer, 2002]; elle peut être associée à une diminution de la sensibilité aux faibles contrastes [Lynch et al., 2002]. Aucun dysfonctionnement des neurorétines n’a jusqu’ici été décrit.

Neuropathie optique et atteintes des voies visuelles

247Environ 66 % des patients souffrent d’une neuropathie optique le plus souvent infraclinique avec une acuité visuelle normale [Carroll et al., 1980], [Lynch, Farmer, 2002], [Newman, Biousse, 2004], [Fortuna et al., 2009].

248La neuropathie optique a été rarement caractérisée. Elle peut se manifester par une pâleur papillaire située essentiellement en zone temporale, avec une réduction variable de l’épaisseur de la couche des fibres nerveuses vue à l’OCT. Les retentissements sur le champ visuel sont variables [Fortuna, et al., 2009].

249Le coefficient de diffusion (reconstitution des voies visuelles par tractographie a aussi montré une modification des radiations optiques [Fortuna, et al., 2009].

Evolution

250L’évolution de cette maladie est dramatique avec un handicap fonctionnel majeur après 10 à 20 ans d’évolution chez un jeune dont les fonctions intellectuelles restent intactes : handicap moteur, difficultés de communication du fait de la dysarthrie, handicap visuel du fait de la neuropathie optique entraînant une baisse de l’acuité visuelle –mais la perte de vision est rare- et des troubles oculomoteurs qui rendent la lecture difficile. Les complications sont aussi liées à la cardiomyopathie.

Physiopathologie de l’ataxie de Friedreich

Anomalie de la frataxine

251Le déficit génétique a été localisé sur le chromosome 9q13 [Chamberlain et al., 1988]. La plupart des sujets atteints présentent une expansion anormale de triplets GAA dans le premier intron du gène FXN qui code pour la frataxine [Bayot, et al., 2011]. Cette protéine est à destinée mitochondriale. Elle intervient dans la synthèse des protéines Fer-Soufre.

252Cette mutation a pour conséquence une diminution d’expression de la protéine et une perte de fonction de la frataxine. Il en résulte une diminution de synthèse des protéines Fer-Soufre, une diminution du fer dans le cytosol, un défaut dans l’utilisation mitochondriale du fer et des anomalies dans les défenses anti-oxydantes cellulaires [Koeppen, 2011]. On observe aussi un défaut de recrutement de l’enzyme anti-oxydante superoxyde dismutase.

Diminution des capacités de défense au stress oxydant

253Accumulation de fer, diminution des capacités de défense au stress oxydant et hypersensibilité au stress oxydant [Paupe et al., 2009], [Bayot, et al., 2011], [Koeppen, 2011], [Marmolino, 2011] concourent à la destruction des protéines Fer-Soufre dont certaines sont situées dans les complexes I, II et III de la chaîne respiratoire ainsi que dans l’aconitase, un enzyme du cycle de Krebs [Rotig et al., 1997], [DiMauro, Schon, 2003], [Calmels et al., 2009].

Dysfonctionnement de la chaîne respiratoire

254La maladie dépend ainsi de plusieurs facteurs importants : accumulation de fer dans la mitochondrie, dysfonctionnements de la chaîne respiratoire mitochondriale, augmentation de radicaux libres et dommages liés au stress oxydant, l’ensemble compromettant la viabilité des cellules [Cooper, Schapira, 2003], [Calabrese et al., 2005], [Bayot, et al., 2011].

Traitements

Idebenone

255Ces constatations sont le fondement de l’utilisation d’un anti-oxydant pour combattre la maladie. L’idebenone a été testé pour ses propriétés anti-oxydantes avec de bons effets sur la cardiomyopathie chez la plupart des patients, mais sans effet notable sur l’ataxie même si d’autres améliorations neurologiques ont aussi été rapportées [Rustin, 2003].

Pioglitazone

256La pioglitazone [Coppola et al., 2009], activateur de la superoxyde dismutase, a montré son efficacité chez l’animal [Marmolino et al., 2010] pour la restauration de capacité anti-oxydante des cellules et pour favoriser la synthèse de protéines mitochondriales dont la frataxine [Rustin P., 2008].

257Elle est actuellement testée en double-aveugle (programme de recherche clinique en cours [Husson I., 2009-2014]) pour vérifier l’amélioration (ou non) de patients souffrant d’ataxie de Friedreich.

Explorations sensorielles dans l’ataxie de Friedreich

258Elles portent sur l’évaluation et la quantification du fonctionnement du pôle sensoriel effectuées chez douze patients volontaires, âgés de 7 à 34 ans (âge moyen : 17 ans +/- 6,5 ans), atteints d’ataxie de Friedreich avec signes neurologiques, mais sans insuffisance cardiaque.

259Remerciements au Dr Xavier Zanlonghi, Clinique Sourdille, Nantes, pour les enregistrements électrophysiologiques effectués chez deux patients.

Signes cliniques

260Tous les patients testés (sauf un) ont une acuité visuelle normale, leurs fonds d’yeux sont normaux (sauf un) et leurs mouvements oculaires sont suffisamment peu perturbés pour leur permettre d’effectuer les saccades nécessaires à l’enregistrement d’un EOG.

Procédures

261Au cours d’une même séance, l’ERG flash, le P-ERG et les PEV damier ont été enregistrés chez tous les patients (soit 24 yeux). L’EOG a été enregistré chez 11/12 patients soit pour 22/24 yeux (91 %).

Résultats

ERG flash

262Effectués selon le protocole standard, ils sont normaux chez tous les sujets (100 %).

EOG

263La dynamique de genèse du Light Peak et son amplitude sont normales ou dans les limites de la normale pour 20/22 yeux (91 %), d’amplitude très diminuée pour 2 yeux (9 %) (figure VII-3-31).

P-ERG

264Ils sont interprétables pour 23/24 yeux. Ils sont normaux pour 16/23 yeux (69 %) et pour 5 yeux, ils présentent une onde P50 normale associée à une onde N95 discernable, mais d’amplitude diminuée (5/23 : 21 %). Ils ne sont pas discernables pour les 2 yeux d’un même sujet (2/23 : 8 %) (figure VII-3-32).

PEV damier

265Pour l’ensemble des sujets, les trois tailles de cases ont été présentées. Les PEV de tous les sujets sont anormaux (23/23 : 100 %).

266° PEV avec P-ERG normal (16 yeux)

267Pour 4 yeux, les réponses recueillies en regard de chacun des lobes sont symétriques et leurs morphologies sont normales, mais les temps de culmination de toutes les réponses sont augmentés (4/23 yeux : 17 %).

268Pour 11 yeux, les réponses recueillies en regard de chacun des lobes sont asymétriques, leur morphologie étant normale ou non, les temps de culmination étant normaux ou non (figure VII-3-33). Un seul sujet (2 yeux parmi ces 11) présente un Light peak d’amplitude diminuée (sujet L. à droite de la figure VII-3-31).

269Enfin pour un oeil, les PEV ne sont pas discernables (1/23 :4 %).

270° PEV avec P-ERG : P50 normale et N95 diminuée (5 yeux) 

271Les réponses recueillies en regard de chacun des lobes sont de morphologies anormales avec une asymétrie d’amplitude et des temps de culmination augmentés pour trois yeux (3/23 : 13 %) et, pour deux yeux, les PEV ne sont pas discernables (2/23 : 8 %).

272° PEV avec P-ERG non discernable (2 yeux)

273Pour 2 yeux, le P-ERG n’est pas discernable (sujet F. 34 ans, à droite figure VII-3-32), les PEV ne sont pas discernables, mais l’ERG flash et l’EOG sont normaux.

274Commentaire important. Les PEV ne sont fiables dans leur interprétation que pour 21 yeux. En effet, en théorie, il n’est pas possible de dire pour ce dernier patient (P-ERG=0), si l’absence de genèse du signal de la zone maculaire (donc présence d’une maculopathie avancée) a pour conséquence des PEV non discernables, ou bien, si l’absence de P-ERG est lié à une complication de l’atrophie des voies visuelles avec atteinte rétrograde de la zone maculaire. La clinique montre, pour ce patient, un aspect atrophique de ces papilles (figure VII-3-34). Dans ce cas, l’absence de PEV et de P-ERG discernables sont bien à relier à une atrophie optique.

275L’acuité visuelle de ce patient est très limitée. L’enregistrement de son EOG (normal) a été faite en l’aidant à mobiliser régulièrement ses yeux vers la droite et vers la gauche grâce à un top sonore concomitant de l’allumage du point de fixation à droite et à gauche.

Synthèse

Fonctionnement des neurorétines

276Il est normal pour tous les sujets.

Fonctionnement de l'épithélium pigmentaire

277Il est normal pour tous les sujets, sauf un, dont le fond d’œil est pourtant normal (sujet L. 16 ans, à droite figure VII-3-31).

Fonctionnement des voies visuelles

278Il est anormal pour tous les patients.

279Il se situe au-delà de la lame criblée pour 16 yeux (P-ERG normal) ou associe un dysfonctionnement modéré des corps des cellules ganglionnaires pour 5 yeux (P-ERG : P50 normale, N95 anormale) ou touche aussi les zones maculaires chez un sujet (2 yeux avec P-ERG=0) de façon probablement rétrograde.

280Il se manifeste essentiellement par une modification de propagation du signal suggérant l’existence d’une atteinte sous jacente située en zone rétrochiasmatique. Plus rarement on observe un simple retard de la conduction du signal maculaire pouvant correspondre à une neuropathie optique.

Commentaires sur les dysfonctionnements visuels trouvés

281Ces résultats visuels confirment ceux trouvés sur une large série de patients souffrant d’ataxie de Friedreich (26 patients) et commentés par Fortuna et al. 2009 [Fortuna, et al., 2009] tout en apportant une évaluation complémentaire du fonctionnement de l’épithélium pigmentaire (par EOG) et de la zone maculaire (par P-ERG).

Fonction rétinienne normale

282On retrouve comme les autres auteurs, un fonctionnement normal de toute la surface rétinienne (ERG flash) pour tous les sujets testés.

283On précise que le fonctionnement des zones maculaires (P-ERG) est également normal pour tous les sujets sur les deux premiers étages rétiniens (P50 normal).

284On trouve un discret dysfonctionnement des corps des cellules ganglionnaires pour 5/23 yeux et leur dysfonctionnement majeur pour deux yeux (2/23). Alldreidge [Alldredge et al., 2003] suggère que cette atteinte des corps des cellules ganglionnaires pourrait être due à la sensibilité accrue des cellules ganglionnaires au stress oxydatif.

285Mais pourquoi, si c’est le cas, a-t-on trouvé 69 % des yeux, indemnes d’atteinte des corps des cellules ganglionnaires ?

Dysfonctionnement des voies visuelles

286On confirme l’existence de troubles de la conduction le long de l’ensemble des voies visuelles pour tous les sujets sans manifestation clinique puisque tous les sujets (sauf un) ont une acuité visuelle normale. Cette fréquence est supérieure à ce qui est classiquement trouvé (66 % environ) [Newman, Biousse, 2004].

287Comme pour Fortuna et al. 2009 [Fortuna, et al., 2009], mais aussi antérieurement Kirkham et coll. [Kirkham, Coupland, 1981], on constate l’existence d’un dysfonctionnement situé en zone rétrochiasmatique pour la majorité des yeux (19/23) et d’une probable neuropathie optique pour 4 yeux. Fortuna suggère que ces deux types de processus dégénératifs obéissent à des mécanismes différents survenant de façon asynchrone, mais non encore précisés.

Perte brutale d’acuité visuelle

288Il a aussi été constaté la perte brutale de l’acuité visuelle chez un patient (âgé de 34 ans) dont le fonctionnement de la rétine est normal, associée à un dysfonctionnement majeur de ses zones maculaires (P-ERG=0 avec des macula grisées) (figure VII-3-34).

289Son fond d’œil montre des papilles pâles confirmant l’atrophie des voies visuelles.

290L’ataxie de Friedreich de ce patient a bien été confirmée par l’analyse moléculaire (2 expressions GAA au locus FRX) comme a été éliminée l’existence d’une atrophie optique de Leber par absence recherchée des mutations classiques. La perte de l’acuité visuelle, si elle est rare dans l’ataxie de Friedreich, peut survenir [Newman, Biousse, 2004]. Il est à noter que ce patient est le plus âgé de notre cohorte et que sa maladie évoluait lors de la baisse d’acuité brutale, depuis plus de 20 ans.

Fonctionnement de l'épithélium pigmentaire

291La lumière constitue un stress pour les photorécepteurs dont ils sont normalement protégés par l'épithélium pigmentaire. En effet, le renouvellement des photorécepteurs s’effectue par l’élimination régulière de leur extrémité par phagocytose des cellules de l'épithélium pigmentaire ; l'épithélium pigmentaire a donc un rôle fondamental dans la survie des cellules neurorétiniennes [Mukherjee et al., 2007].

292Les cellules de l'épithélium pigmentaire contiennent de nombreuses mitochondries. Or l’ataxie de Friedreich correspond à un déficit de fonctionnement des mitochondries, pouvant entraîner un trouble de la phagocytose [Vives-Bauza et al., 2008] et, à terme, à une accumulation de lipofuscine et un dysfonctionnement de l'épithélium pigmentaire.

293De nombreuses études ont été menées sur l’état de l'épithélium pigmentaire au cours d’autres maladies mitochondriales comme la DMLA, le glaucome ou le diabète. Il a été montré que, dans la physiopathologie de la DMLA, il y a un stress oxydatif [Liang, Godley, 2003], [Jarrett, et al., 2008] ou l’accumulation de fer dans les cellules [Schoenfeld et al., 2005], [Chen et al., 2009]. Ces deux facteurs sont retrouvés dans l’ataxie de Friedreich. Il était donc légitime de se poser la question de l’existence d’un dysfonctionnement de l'épithélium pigmentaire dans l’ataxie de Friedreich car aucune étude menée sur le système visuel de tels patients n’a comporté l’enregistrement de l’EOG.

Difficulté de tester le fonctionnement de l'épithélium pigmentaire dans l’Ataxie de Friedreich

294Tester cette hypothèse (dysfonctionnement possible de l'épithélium pigmentaire par enregistrement d’un EOG) était aussi une gageure compte tenu de l’existence fréquente des mouvements oculaires anormaux chez ces patients.

295Dans notre cohorte, les patients ont soit une absence de trouble des mouvements oculaires, soit des troubles mineurs qui ne perturbent que peu l’enregistrement de l’EOG.

Absence de dysfonctionnement de l'épithélium pigmentaire dans l’Ataxie de Friedreich

296Dans notre étude, les résultats des enregistrements effectués sur 24 yeux sont interprétables pour 23 yeux. Le fonctionnement de l'épithélium pigmentaire est normal, sauf pour un sujet. Ces résultats suggèrent que le stress oxydatif lié à la stimulation lumineuse, n’est pas le facteur prépondérant qui accélère l’apoptose des cellules de l'épithélium pigmentaire dont les mitochondries sont pourtant déficientes…

Comparaison des dysfonctionnements visuels : cytopathies mitochondriales/ataxie de Friedreich

297Ces résultats sont différents de ceux trouvés dans les cytopathies mitochondriales décrites ci-dessus.

298Dans les cytopathies mitochondriales testées ci-dessus, on a très souvent trouvé une rétinopathie touchant davantage le système des cônes que celui des bâtonnets associée dans quelques cas, à un dysfonctionnement de l'épithélium pigmentaire. Le dysfonctionnement des voies visuelles est majeur sans localisation systématisée par rapport au chiasma.

299Dans l’ataxie de Friedreich, la neurorétine et l’épithélium pigmentaire ont un fonctionnement normal ; les voies visuelles -avec épargne du fonctionnement des corps des cellules ganglionnaires dans 66 % des cas- présentent un dysfonctionnement prédominant en zone rétrochiasmatique.

300Le respect du fonctionnement rétinien dans l’ataxie de Friedreich et le dysfonctionnement fréquent de la neurorétine dans les cytopathies mitochondriales doivent procéder de mécanismes physiopathologiques différents. Le stress oxydatif et la diminution de capacité de réparation de l’ADNmt pourraient être, d’après Jarrett et al. [Jarrett, et al., 2008] des facteurs importants de la destruction cellulaire dans les cytopathies mitochondriales. Mais qu’en est-il pour l’ataxie de Friedreich ?

Figures

Figure VII-3-1. Schéma simplifié des origines de l’énergie cellulaire mitochondriale pour aboutir à la formation d’ATP.

Figure VII-3-2. Béta-oxydation des acides gras à longue chaîne en 4 étapes enzymatiques. Passage des acides gras à longue chaîne dans la mitochondrie, action (1) de l’acyl-CoA déshydrogénase puis de la protéine trifonctionnelle : (2) énoyl-CoA hydratase, (3) 3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase = LCHAD et (4) 3-cétothiolase (D’après Fletcher 2012).

Figure VII-3-3. Acides gras : source d’énergie générale et conséquences d’un déficit en LCHAD.

Figure VII-3-4. Déficit en LCHAD (étape (3) de la béta-oxydation) à l’origine d’une LCHAD deficiency ou LCHAD-D : accumulation d’acylcarnitines déficients en amont et déficit en acétyl-CoA en aval (D’après Fletcher 2012).

Figure VII-3-5. K. 12 ans. LCHAD-D. Champ visuel Goldmann normal (à comparer à l’aspect des fonds d’yeux figure VII-3-7).

Figure VII-3-6. K. 12 ans. LCHAD-D. Vision des couleurs. Les inversions selon un axe de type III surtout au test désaturé indiquent un dysfonctionnement des cônes centraux.

Figure VII-3-7. K. 12 ans. LCHAD-D. Rétinopathie : aspect atrophique des pôles postérieurs et pigments en périphérie.

Figure VII-3-8. K. 16 ans. LCHAD-D. Rétinopathie. Evolution du champ visuel Goldmann avec l’âge. Existence d’un large scotome périfovéolaire avec périphérie sensiblement normale.

Figure VII-3-9. K. 16 ans. LCHAD-D. Rétinopathie. Aspect des fonds d’yeux avec atrophie des pôles postérieurs.

Figure VII-3-10. K. 16 ans. LCHAD-D. Rétinopathie. Image des fonds d’yeux en autofluorescence. La papille est fluorescente ce qui est inhabituellement et la rétine, atrophique.

Figure VII-3-11. K. 16 ans. LCHAD-D. Rétinopathie. OCT œil droit. Persistance des creux fovéolaires avec transparence de l'épithélium pigmentaire et atrophie de la choriocapillaire.

Figure VII-3-12. K. 16 ans. LCHAD-D. Rétinopathie. OCT œil gauche. Persistance des creux fovéolaires avec transparence de l'épithélium pigmentaire et atrophie de la choriocapillaire.

Figure VII-3-13. K. 16 ans. LCHAD-D. Rétinopathie. Evolution de l’ERG flash (protocole standard). Dysfonctionnement précoce du système photopique et plus tardive du système scotopique.

Figure VII-3-14. K. 16 ans. LCHAD-D. Rétinopathie. Evolution de l’EOG et du P-ERG en parallèle avec l’aspect des champs visuels et la valeur de l’acuité visuelle.

Figure VII-3-15. G. 12 ans. Déficits généralisés en acides gras. Les réponses de la neurorétine (ERG flash) et de l’épithélium pigmentaire (EOG) sont normales.

Figure VII-3-16. G. 12 ans. Déficits généralisés en acides gras. Le fonctionnement des zones maculaires (P-ERG) et des voies visuelles (PEV flash et damier) est normal.

Figure VII-3-17. Patient 1. D. 15 mois et 5 ans. Cytopathie mitochondriale à fond d’oeil normal. Asymétrie entre le fonctionnement du nerf optique droit et gauche. Evolution vers une atrophie des voies visuelles.

Figure VII-3-18. Patient 2. O. 5 ans. Cytopathie mitochondriale à fond d’œil normal. L’acuité visuelle et l’ERG flash sont normaux.

Figure VII-3-19. Patient 2. O. 5 ans. Cytopathie mitochondriale à fond d’œil normal. Les PEV flash et damier : trouble majeur de la conduction le long de l’ensemble des voies visuelles.

Figure VII-3-20. Patient 3. A. Cytopathie mitochondriale à fond d’œil normal. ERG flash à 14 ans, 16 ans et 19 ans et EOG à 16 ans et 19 ans (normal).

Figure VII-3-21. Patient 3. A. Cytopathie mitochondriale à fond d’œil normal. P-ERG, PEV flash et damier (cases 60’ et 15’) montrant l’évolution vers une atrophie des voies visuelles.

Figure VII-3-22. Patient 4. R. Cytopathie mitochondriale à fond d’œil normal. Déficit en DGUOK. Rétinopathie avec préservation de la fonction maculaire.

Figure VII-3-23. Patient 5. E. 3,5 ans. Cytopathie mitochondriale à fond d’œil anormal d’aspect pigmenté de type Pearson-like. L’ERG flash montre un dysfonctionnement global modéré des neurorétines. Les PEV flash et damier confirment le dysfonctionnement des zones maculaires.

Figure VII-3-24. Patient 6. K. Cytopathie mitochondriale à fond d’œil anormal : Syndrome de Kearns-Sayre. Les zones maculaires sont d’aspect pigmenté.

Figure VII-3-25. Patient 6. K. Cytopathie mitochondriale à fond d’œil anormal : Syndrome de Kearns-Sayre. ERG flash et de PEV flash et damier entre l’âge de 14 ans et 17 ans, évolution vers un dysfonctionnement des neurorétines surtout du système photopique y compris des zones maculaires.

Figure VII-3-26. Patient 7. S. 9 ans. Cytopathie mitochondriale à fond d’œil anormal : Syndrome de Kearns-Sayre. Limitation de l’élévation du regard et ptosis.

Figure VII-3-27. Patient 7. S. 9 ans. Cytopathie mitochondriale à fond d’œil anormal : Syndrome de Kearns-Sayre. Fonds d’yeux avec pigments en zones maculaire et temporale.

Figure VII-3-28. Patient 7. S. Cytopathie mitochondriale à fond d’œil anormal : Syndrome de Kearns-Sayre. ERG flash : Evolution entre l’âge de 2 ans, 6,5 ans et 9 ans vers un dysfonctionnement global et EOG à l’âge de 9 ans : absence de genèse du Light Peak.

Figure VII-3-29. Patient 8. C. 17 ans. Cytopathie mitochondriale à fond d’œil anormal et cataracte bilatérale, opérée à droite. ERG flash aspect électronégatif et EOG : absence de genèse du Light Peak.

Figure VII-3-30. Patient 8. C. 17 ans. Cytopathie mitochondriale à fond d’œil anormal et cataracte bilatérale, opérée à droite. P-ERG normal et dysfonctionnement des voies visuelles.

Figure VII-3-31. Ataxie de Friedreich. EOG : normaux sauf pour les deux yeux de L. 16 ans. Photos du fond d’œil droit du patient correspondant.

Figure VII-3-32. Ataxie de Friedreich. P-ERG. Les trois configurations trouvées : P-ERG normal, onde P50 normale-N95 diminuée, P-ERG non discernable.

Figure VII-3-33. Ataxie de Friedreich. PEV damier œil droit et œil gauche (P-ERG normal). Exemple d’asymétrie d’amplitudes entre les réponses recueillies en regard du lobe droit et du lobe gauche.

Figure VII-3-34. Ataxie de Friedreich. Fonds d’yeux du patient F. 34 ans, après sa baisse brutale d’acuité visuelle, montrent deux papilles pâles.

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